甘草酸單銨半胱氨酸聯(lián)合谷胱甘肽治療抗結(jié)核藥性肝損傷的療效觀察

徐昌

（都昌縣第二人民醫(yī)院結(jié)核科，江西 九江 332600）

抗結(jié)核藥物性肝損傷（Anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）是指使用抗結(jié)核藥物治療肺結(jié)核等疾病時(shí)，由于藥物對(duì)肝臟的毒性作用，導(dǎo)致肝臟功能異?；蚴軗p情況[1]。

對(duì)于輕度的抗結(jié)核藥性肝損傷，一般建議停用可能引起肝損害的藥物，并觀察患者的病情變化。在停藥后，肝功能常?？梢宰孕谢謴?fù)，但任需要密切監(jiān)測(cè)患者的感功能指標(biāo)，確保肝臟逐漸恢復(fù)正常[2]。因此如何快速減輕ATBDILI 使結(jié)核患者治療順利進(jìn)行是臨床急需解決的問(wèn)題。谷胱甘肽（Glutathione，GSH）是細(xì)胞中重要的抗氧化劑，參與多種氧化還原反應(yīng)，還能幫助保持正常的免疫系統(tǒng)功能，并具有解毒作用[3]。

甘草單酯可抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，抑制病毒的復(fù)制和傳播，對(duì)一些病毒感染有一定治療作用[4]；鹽酸半胱氨酸可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為蛋氨酸，促進(jìn)膽堿的合成，所以甘草酸單銨半胱氨酸可以抑制炎癥介質(zhì)的釋放和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，減少組織炎癥損傷，還能夠清除自由基并保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激的損傷，增強(qiáng)免疫細(xì)胞的活性，促進(jìn)免疫應(yīng)答的產(chǎn)生，提高機(jī)體的免疫力[5,6]。為此本研究將二者聯(lián)合治療觀察ATBDILI 的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年3 月至2022 年3 月間本院接收的80 例ATB-DILI 患者作為研究對(duì)象，以信封隨機(jī)法分為對(duì)照組和聯(lián)合組，各40 例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者自愿參加研究并簽署知情同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中華結(jié)核和呼吸雜志》肺結(jié)核診斷和治療的指南標(biāo)準(zhǔn)[7]；年齡22～75 歲之間，男女不限；患者能夠進(jìn)行有效的溝通。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他已知的肝病者，如肝硬化、肝癌等；患者有其他潛在的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，如長(zhǎng)期酗酒、肝毒性藥物濫用等；嚴(yán)重其他系統(tǒng)性疾病者（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）；合并腎功能不全者。

對(duì)照組男19 例，女21 例；年齡22～75 歲，平均年齡35.13±6.14歲；體質(zhì)指數(shù)20.32～25.12 kg·m-2，平均體質(zhì)指數(shù)23.15±1.80 kg·m-2。聯(lián)合組男20 例，女20 例；年齡24～75 歲，平均年齡36.42±6.3 歲；體質(zhì)指數(shù)20.10～24.78 kg·m-2，平均體質(zhì)指數(shù)22.94±1.82 kg·m-2。兩組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者靜脈滴注溶于250 mL 葡萄糖中的注射用GSH（規(guī)格：0.6 g，綠葉制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20030002）1.2 g，Qd。

聯(lián)合組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上增加靜脈滴注甘草酸單銨半胱氨酸氯化鈉注射液（規(guī)格：每1 mL含甘草酸單銨0.6 mg 及鹽酸半胱氨酸0.3 mg，弘和制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20058905）150 mL，Bid。兩者患者均連續(xù)治療1 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效

顯效，治療后患者臨床癥狀與體征完全消失，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常水平。

有效，治療后患者臨床癥狀與體征明顯改善，實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能指標(biāo)與治療前相比降低50%以上；無(wú)效，治療后患者臨床癥狀與體征無(wú)明顯改善。

1.3.2 肝功能指標(biāo)

分別于治療前、治療后留取患者外周靜脈血5 mL，以3000 rpm 離心10 min，分離血清置于低溫待檢。采用酶歐聯(lián)法檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic pyruvic transaminase，ALT）和谷草轉(zhuǎn)氨酶（Glutamic oxaloacetic transaminase，AST），比色法檢測(cè)堿性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）和谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（Glutamyl transpeptidase，GGT），重氮鹽法檢測(cè)總膽紅素（Total bilirubin，TBIL）。

1.3.3 血清炎性指標(biāo)

分別于治療前、治療后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor，TNFα）水平。

1.3.4 不良反應(yīng)

觀察并統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括：惡心嘔吐、腹脹腹瀉、皮膚瘙癢、頭暈，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 23.00 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

治療后，聯(lián)合組總有效率為明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 臨床療效（例（%），n=40）

2.2 肝功能指標(biāo)

治療前，兩組患者肝功能指標(biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者ALT、AST、ALP、TBIL、GGT 指標(biāo)均明顯下降，且聯(lián)合組水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 肝功能指標(biāo)比較（±SD，n=40）

表2 肝功能指標(biāo)比較（±SD，n=40）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

?

2.3 血清炎性指標(biāo)

治療前，兩組炎性指標(biāo)無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者的TNF-α 和IL-6 均明顯下降，且聯(lián)合組水平明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±SD，n=40）

表3 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±SD，n=40）

注：與治療前相比，△P＜0.05；與對(duì)照組相比，*P＜0.05。

?

表3 不良反應(yīng)發(fā)生率（例（%））

表3 兩組患者血清炎性指標(biāo)比較（±SD，n=40）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05。

?

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間，統(tǒng)計(jì)聯(lián)合組與對(duì)照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

結(jié)核病是一種慢性傳染性疾病，通過(guò)呼吸道傳播，對(duì)人類健康造成嚴(yán)重危險(xiǎn)，目前仍是我國(guó)乃至全球的一個(gè)重大衛(wèi)生問(wèn)題[8]。TB 的治療通常需要長(zhǎng)期的抗結(jié)核藥物治療，因此防治抗結(jié)核藥物所致肝臟的損害，具有十分重要的意義[9]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組總有效率為明顯高于對(duì)照組，表明甘草酸單銨半胱氨酸聯(lián)合GSH 治療ATB-DILI 臨床療效顯著，分析原因可能有：首先，甘草酸對(duì)于癌細(xì)胞的生長(zhǎng)有一定的抑制功效，可以用來(lái)治療肝癌；具有抗肝中毒的功效，可以用來(lái)治療中毒性肝?。挥行У慕档凸缺D(zhuǎn)氨酶的含量，恢復(fù)細(xì)胞的功能，對(duì)于治療酒精肝或者是脂肪肝有著顯著的功效[10]，半胱氨酸和GSH 也具有一定的抗炎作用，能夠減少炎癥反應(yīng)引起的肝損傷[12]；其次，甘草酸單銨半胱氨酸和GSH 都具有抗氧化作用，減少氧化應(yīng)激對(duì)肝臟的損傷；最后，半胱氨酸是肝臟解毒過(guò)程中重要的物質(zhì)，可以幫助肝臟代謝和排除有害物質(zhì)，GSH 也具有類似的作用，能夠幫助肝臟清除毒素。

ALT 是反應(yīng)急性肝細(xì)胞損害的敏感標(biāo)準(zhǔn)，在肝炎等相關(guān)疾病中均可呈升高趨勢(shì)[12]。AST是一種存在于細(xì)胞內(nèi)的酶，主要存在肝臟、心肌、腎臟和肌肉等組織中，在機(jī)體內(nèi)起著重要的生物學(xué)功能，參與氨基酸代謝過(guò)程中的轉(zhuǎn)氨反應(yīng)，當(dāng)肝細(xì)胞收到破壞時(shí)，血液中的AST 水平將升高。ALP 是一種存在于細(xì)胞膜上的酶，主要存在肝臟、骨骼、膽管系統(tǒng)、腸道和腎小管等組織中，在體內(nèi)參與多種生物化學(xué)反應(yīng)，但其升高并不具有特異性，因?yàn)樗泊嬖谟谄渌M織中[13]。GGT 在體內(nèi)的主要功能是參與氨基酸代謝，特別是谷氨酸和丙酮酸之間的轉(zhuǎn)化[14]。TBIL 是指血液中的膽紅素總量，在正常情況下，紅細(xì)胞壽命結(jié)束后會(huì)被脾臟和肝臟分解，釋放出的膽紅素會(huì)進(jìn)入肝臟進(jìn)行進(jìn)一步代謝和排泄，如果身體內(nèi)的膽紅素?zé)o法正常代謝或排泄，就會(huì)導(dǎo)致膽紅素在血液中積累，引起血液中TBIL 水平升高[15,16]。本研究還發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合組患者ALT、AST、ALP、TBIL、GGT 指標(biāo)遠(yuǎn)低于對(duì)照組，表明ATB-DILI 患者使用甘草酸單銨半胱氨酸聯(lián)合GSH 治療可有效改善肝功能指標(biāo)，原因可能為甘草酸單銨半胱氨酸聯(lián)合GSH 治療可通過(guò)抗氧化、抗炎、修復(fù)和再生的作用，減輕ATBDILI 引起的肝功能異常，改善肝功能指標(biāo)[17]。TNF-α 參與全身炎癥，通過(guò)細(xì)胞膜上的特異性受體，向細(xì)胞核傳遞信息[18]。IL-6 是一種具有多效活性的細(xì)胞因子，可以促進(jìn)多種細(xì)胞的增殖和分化，也可以加速肝細(xì)胞急性期蛋白的合成[19]。通過(guò)對(duì)病人體液中IL-6 水平的檢測(cè)，可反映患者的病情變化和治療效果。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者的TNF-α 和IL-6 下降，且聯(lián)合組水平低于對(duì)照組，表明ATB-DILI 患者聯(lián)合治療有利于降低炎性因子水平，改善血清炎性指標(biāo)。分析原因?yàn)楦什菟釂武@半胱氨酸和GSH 的抗氧化和抗炎作用，可以減輕抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟的損傷和炎癥反應(yīng)。治療期間聯(lián)合組與對(duì)照組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無(wú)明顯差異，表明甘草酸單銨半胱氨酸聯(lián)合GSH 治療ATB-DILI無(wú)不良反應(yīng)增加，安全性良好。

綜上所述，甘草酸單銨半胱氨酸聯(lián)合GSH治療ATB-DILI 患者的臨床療效顯著，肝功能恢復(fù)快，且在單一GSH 治療的基礎(chǔ)上無(wú)不良反應(yīng)增加，安全性良好。