奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌的耐受性及無(wú)進(jìn)展生存期臨床觀察

龍瀛 曾小華 鐘新云

（萬(wàn)載縣人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江西 宜春 336100）

結(jié)直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，發(fā)生率僅次于胃癌和食道癌，起源于結(jié)腸或直腸內(nèi)的細(xì)胞，發(fā)病率位居我國(guó)惡性腫瘤前3 位[1]。結(jié)直腸癌的發(fā)生通常與多種因素有關(guān)，包括遺傳因素、飲食習(xí)慣、腸道炎癥、腸息肉、肥胖、吸煙和酗酒等[2]。

結(jié)直腸癌早期癥狀包括排便習(xí)慣的改變（如便秘、腹瀉、或排便次數(shù)的改變）、血便、腹痛以及不明原因的體重減輕；晚期癥狀為持續(xù)性的腹痛（腫瘤擴(kuò)大、侵犯周圍組織或腸道梗阻）、貧血（由于慢性失血或腫瘤引起的骨髓抑制，造成貧血的癥狀）甚至淋巴結(jié)腫大（腫瘤擴(kuò)散到淋巴結(jié)可能導(dǎo)致局部或全身淋巴結(jié)腫大）[3,4]?；熕幬锿ㄟ^(guò)影響細(xì)胞的脫氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）、信使核糖核酸（Messenger ribonucleic acid，mRNA）、蛋白質(zhì)的合成，或者干擾癌細(xì)胞的有絲分裂，來(lái)發(fā)揮殺傷癌細(xì)胞的作用，且識(shí)別腫瘤細(xì)胞的方法是高速分裂生長(zhǎng)的細(xì)胞，因此人體內(nèi)高速生長(zhǎng)的細(xì)胞（骨髓細(xì)胞、毛囊細(xì)胞）也會(huì)被化療藥物所殺滅。

本研究選用奧沙利鉑（Oxaliplatin，L-OHP）聯(lián)合卡培他濱（Capecitabine，CAP）治療晚期結(jié)直腸癌（Advanced colorectal cancer，ACRC）患者，觀察其耐受性及無(wú)進(jìn)展生存期的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016 年1 月至2021 年12 月間本院收治的82 例ACRC 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)治療方案的不同分為參照組（n=40）和聯(lián)合組（n=42）。納入標(biāo)準(zhǔn)：男女不限，年齡＞18 歲；病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為ACRC；意識(shí)清楚，無(wú)精神疾病者；依從性較好，臨床資料詳實(shí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：心理障礙和情感表達(dá)障礙者；病情不穩(wěn)定或預(yù)計(jì)生存期小于6 m 者；合并傳染性疾病，如乙肝等；對(duì)本實(shí)驗(yàn)所用藥物過(guò)敏者；不耐受治療者；1 m 內(nèi)接受過(guò)重大手術(shù)治療者。

參照組男性20 例，女性20 例；年齡45～75 歲，平均年齡55.64±5.75 歲；分期：ⅢB 期6 例，ⅣC 期6 例，ⅣA 期10 例，ⅣB 期13 例，ⅣC 期5 例；卡氏功能狀態(tài)評(píng)分（Karnofsky，Kps）71～80 分，平均Kps 72.82±5.12 分。聯(lián)合組男性22 例，女性20 例；年齡43～75 歲，平均年齡55.72±5.68 歲；分期：ⅢB 期5 例，ⅣC 期7 例，ⅣA 期11 例，ⅣB 期13 例，ⅣC期6 例；Kps 70～80 分，平均73.14±5.17 分。兩組患者一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已通過(guò)本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者自愿簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者常規(guī)化療前均進(jìn)行止吐、護(hù)肝、防止胃黏膜損傷治療。

參照組患者口服CAP（規(guī)格：0.5 g，南京優(yōu)科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20223015）治療，1 次1 片，Bid，連續(xù)2 w，休息1 w，重復(fù)3 w。

聯(lián)合組在參照組的基礎(chǔ)上注射L-OHP（規(guī)格：100 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H20050962），加入250～500 mL 5%葡萄糖溶液中，靜脈輸注2～6 h，每3 w 給藥1次。每2 w 為1 個(gè)周期，兩組均連續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效[5]

化療結(jié)束后進(jìn)行電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）檢查，根據(jù)實(shí)體腫瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中提及的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。完全緩解（CR）：所有病灶消失，且至少維持28 天。部分緩解（PR）：病灶最大徑之和減少≥30%。疾病進(jìn)展（PD）：病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。疾病穩(wěn)定（SD）：腫瘤靶區(qū)病灶最大徑之和縮寫未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。

1.3.2 耐受性評(píng)估

治療期間，統(tǒng)計(jì)患者毒副反應(yīng)發(fā)生率。按世界衛(wèi)生組織（World health organization，WHO）抗癌藥物急性及亞急性毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。0 度：胃腸道無(wú)反應(yīng)；Ⅰ度：胃部黏膜紅腫或輕度潰瘍；Ⅱ度：伴隨腹痛，胃部黏膜有潰瘍；Ⅲ度：患者嘔吐需治療，有腹痛，胃潰瘍，不能進(jìn)食固態(tài)食物，不能耐受，需治療；Ⅳ度：患者出現(xiàn)難以控制的嘔吐，急需腸道外營(yíng)養(yǎng)支持治療。

1.3.3 生活質(zhì)量[6]

治療前、治療后根據(jù)歐洲癌癥治療研究組編制的腫瘤生存質(zhì)量調(diào)查表（Quality of life questionnaire，QLQ-C30）進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表分為軀體、角色、社會(huì)、情緒和認(rèn)知功能5 個(gè)維度，每個(gè)維度轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分0～50 分，得分越高說(shuō)明功能狀況和生命質(zhì)量越好。

1.3.4 生存期

治療結(jié)束后接受持續(xù)隨訪，隨訪方式門診、電話、網(wǎng)絡(luò)通訊手段，隨訪的終點(diǎn)事件為疾病進(jìn)展、或死亡，記錄兩組疾病進(jìn)展、死亡等情況。采用繪制生存曲線（Kaplan-Meie，K-M）分析無(wú)進(jìn)展無(wú)生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS 20.00 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料采用數(shù)秩檢驗(yàn)（Log rank test，Log Rank）；計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉ±SD）表示，采用t 檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的近期療效

治療3 個(gè)周期后，聯(lián)合組從疾病穩(wěn)定、控制率和有效率等指標(biāo)分析均明顯高于參照組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的近期療效（例（%））

2.2 兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率

治療期間，兩組間出現(xiàn)的毒副反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異（P＞0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組患者的毒副反應(yīng)發(fā)生率（例（%））

2.3 兩組患者QLQ-C30 量表評(píng)分

治療前，兩組QLQ-C30 量表評(píng)分無(wú)明顯差異（P＞0.05）；治療后，兩組患者的軀體、角色、社會(huì)、情緒、認(rèn)知功能和總體健康狀況評(píng)分均明顯上升，且聯(lián)合組明顯高于參照組（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組患者QLQ-C30 量表評(píng)分（±SD）

表3 兩組患者QLQ-C30 量表評(píng)分（±SD）

注：與治療前相比，*P＜0.05；與參照組比較，#P<0.05。

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2.4 兩組患者生存情況比較

參照組疾病進(jìn)展12 例，累積無(wú)進(jìn)展生存率為50.20%；聯(lián)合組疾病進(jìn)展5 例，累積無(wú)進(jìn)展生存率為83.30%。聯(lián)合組累積無(wú)進(jìn)展生存率明顯高于參照組（χ2值=9.819、P=0.002）。

3 討論

對(duì)于ACRC 患者，可同期切除遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移灶或融合成團(tuán)的淋巴結(jié)，加腫瘤的根治性切除，再加化療、放療以及免疫治療等綜合治療的方法，控制其癥狀，減輕其痛苦，提高其生存率。隨著社會(huì)的發(fā)展與醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，化療已被廣泛運(yùn)用于臨床的治療中，對(duì)于ACRC 患者的治療，化療是最常用的治療方式，而化療方案的制定又是影響化療獲益的關(guān)鍵。如果癌細(xì)胞已經(jīng)擴(kuò)散到淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處器官，分別是對(duì)于Ⅲ期和Ⅳ期結(jié)腸癌，化療方案中包含氟尿嘧啶、L-OHP、CAP 可延遲預(yù)期壽命。

L-OHP 屬于新的鉑類衍生物，通過(guò)產(chǎn)生烷化合物作用于DNA，從而抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂（產(chǎn)生烷化合物，產(chǎn)生鏈內(nèi)鏈間交聯(lián)，進(jìn)而對(duì)癌細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制作用）[7,8]。CAP 具有較好的生物利用度和組織滲透性，高選擇地選擇作用于腫瘤細(xì)胞，干擾癌細(xì)胞的DNA 合成，能夠有效地抵達(dá)腫瘤組織，從而抑制癌細(xì)胞的增殖[9,10]。張立明研究表示ACRC 患者應(yīng)用L-OHP聯(lián)合CAP 治療效果好，可有效改善患者的生活質(zhì)量，提高遠(yuǎn)期生存率[11]。

本研究發(fā)現(xiàn)治療3 個(gè)周期后，聯(lián)合組的控制率和有效率明顯高于參照組；治療期間兩組間的毒副反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異，表明L-OHP聯(lián)合CAP 治療ACRC 能夠有效地控制疾病發(fā)生率且在此基礎(chǔ)上無(wú)毒副反應(yīng)的增加。分析原因，L-OHP 通過(guò)與DNA 結(jié)合來(lái)抑制癌細(xì)胞的增殖，從而達(dá)到抗癌的效果；CAP 則是一種抗代謝類藥物，能夠干擾癌細(xì)胞的DNA 和RNA 合成。從而抑制癌細(xì)胞的增長(zhǎng)。兩者聯(lián)合治療ACRC的優(yōu)勢(shì)在于二者具有不同的作用機(jī)制，可以互補(bǔ)地發(fā)揮作用，同時(shí)攻擊癌細(xì)胞，增強(qiáng)治療效果[12]。這種聯(lián)合治療方案已經(jīng)在臨床實(shí)踐中被廣泛應(yīng)用，并且被證明可以有效控制ACRC 患者的疾病發(fā)生率。李紅志證實(shí)與單一CAP 相比，L-OHP 聯(lián)合CAP 術(shù)前同步放化療可明顯改善患者的生活質(zhì)量[13]。本研究發(fā)現(xiàn)治療后兩組患者的軀體、角色、社會(huì)、情緒和認(rèn)知功能評(píng)分均上升，且聯(lián)合組的評(píng)分遠(yuǎn)高于參照組，表明L-OHP聯(lián)合CAP 治療ACRC 有助于提高患者的生活質(zhì)量。原因有L-OHP 和CAP 是兩種不同的化療藥物，它們具有不同的作用機(jī)制，可以同時(shí)作用于癌細(xì)胞的不同靶點(diǎn)，提高腫瘤的縮小率和疾病控制率，減少腫瘤的進(jìn)展和復(fù)發(fā)，增加治療的效果，從而提高患者的生活質(zhì)量。

L-OHP 聯(lián)合CAP 可以有效控制腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散，減輕癥狀和不適，改善患者的身體狀況，提高生活質(zhì)量。研究還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組的無(wú)進(jìn)展生存率和無(wú)進(jìn)展生存期均高于聯(lián)合組，表明LOHP 聯(lián)合CAP 治療對(duì)ACRC 病情控制效果更好，延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間，這可能與聯(lián)合治療能提高患者的近期療效有關(guān)。

綜上所述，L-OHP 聯(lián)合CAP 治療ACRC 能夠有效提高患者的近期療效，無(wú)毒副反應(yīng)發(fā)生率增加，提高患者的耐受性和生活質(zhì)量，延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。