三叉神經(jīng)節(jié)初級感覺神經(jīng)元在偏頭痛中的機(jī)制研究進(jìn)展*

閔曉曼， 崔文強(qiáng)， 孫寧， 張光明， 吳宏赟△

（1山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355；2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)三科，山東 濟(jì)南 250014；3山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250355）

偏頭痛是一種常見的慢性神經(jīng)血管性疾患，是世界上比較嚴(yán)重的致殘性疾病之一。在我國偏頭痛的發(fā)病率可達(dá)9.3%［1］。在美國，偏頭痛的患病率大約15%［2］。世界范圍內(nèi)，偏頭痛影響15%到18%的人口［3］。偏頭痛除了疾病本身對身體造成的傷害之外，還可以導(dǎo)致患者認(rèn)知功能下降、伴發(fā)焦慮抑郁甚至導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)作。偏頭痛常發(fā)生在一側(cè)頭部，患者會伴有惡心、嘔吐及對光、聲敏感的癥狀［3］。偏頭痛可分為有先兆偏頭痛和無先兆偏頭痛。有先兆偏頭痛患者在發(fā)作之前會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的先兆癥狀如視野缺損、構(gòu)音障礙、面部或四肢末梢的麻木、一側(cè)的輕度偏癱等；無先兆偏頭痛在發(fā)作前無明顯征兆，但是其發(fā)作頻率比有先兆偏頭痛高，患者經(jīng)常需要頻繁應(yīng)用止痛藥物。目前對偏頭痛的治療以藥物為主，急性期常用的治療藥物有非甾體抗炎藥、阿片類、曲坦類等，常用的預(yù)防性藥物有抗癲癇藥、β-受體阻滯劑、抗抑郁藥、鈣通道阻滯劑等，還有5-HT1F受體激動(dòng)劑、CGRP受體拮抗劑、抗CGRP單克隆抗體等新藥物。

三叉神經(jīng)節(jié)（trigeminal ganglion， TG）初級感覺神經(jīng)元參與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程，三叉神經(jīng)節(jié)中的離子通道開放之后，突觸將興奮性神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽［如P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide， CGRP）］釋放到突觸間隙中。神經(jīng)肽會進(jìn)一步促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生并導(dǎo)致硬腦膜血管舒張，進(jìn)而引發(fā)或加劇偏頭痛。

1 TG初級感覺神經(jīng)元解剖及生理特點(diǎn)

三叉神經(jīng)是假單極神經(jīng)，其神經(jīng)元在TG中有細(xì)胞體并且有向外周和中樞投射的分叉軸突［4］。TG神經(jīng)元細(xì)胞體被衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞緊密包裹著，而其外周端和中樞端末梢被雪旺細(xì)胞包裹，TG中的成纖維細(xì)胞形成了膠原纖維、小血管和一些免疫細(xì)胞，TG從喙外側(cè)緣產(chǎn)生周圍神經(jīng)——眼神經(jīng)（V1），上頜神經(jīng)（V2）和下頜神經(jīng)（V3）［5］，TG主要通過V1的神經(jīng)纖維支配硬腦膜及周圍血管，TG神經(jīng)元的中樞軸突可以投射至三叉神經(jīng)尾核（trigeminal nucleus caudalis，TNC），TNC整合來自眶周皮膚和顱周肌肉投射的信號，其上行軸突將傷害性信息傳遞給下丘腦、腦干、基底節(jié)核等核團(tuán)并引起不同的偏頭痛癥狀，如自主神經(jīng)癥狀（嘔吐、惡心、打哈欠、流淚、排尿）、下丘腦調(diào)節(jié)功能異常引起的癥狀（食欲不振、疲勞）、情緒異常（焦慮、易怒）和頭痛本身引起的抑郁等［4，6-7］（圖1）。

Figure 1. The mechanism of CaV2.1 channels and trigeminal ganglion （TG）causing migraine and drug therapy targets related to CaV2.1 channels. TNC： trigeminal nucleus caudalis； NMDA： N-methyl-D-aspartic acid receptor； GBP： gabapentin.圖1 三叉神經(jīng)節(jié)與CaV2.1通道在偏頭痛中的作用機(jī)制及加巴噴丁藥物治療靶點(diǎn)

縫隙連接在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大量分布，它們可以連接相鄰細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)使小分子通過［8］。在正常的神經(jīng)系統(tǒng)中，縫隙連接通過細(xì)胞間通訊促進(jìn)重要細(xì)胞離子（如K+、Na+、Ca2+）的空間緩沖來維持體內(nèi)環(huán)境的平衡，在許多細(xì)胞之間都可以觀察到以縫隙連接為基礎(chǔ)的細(xì)胞間通信［8］。在星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元（電突觸）、小膠質(zhì)細(xì)胞、室管膜細(xì)胞之間，神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間以及星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞之間都可以觀察到以縫隙連接為基礎(chǔ)的細(xì)胞間通訊。在TG中可以觀察到神經(jīng)元和衛(wèi)星神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接通訊增加，這是三叉神經(jīng)化學(xué)活化的證據(jù)之一，通過允許離子和其他小分子在這些細(xì)胞之間通過，增加的縫隙連接可以調(diào)節(jié)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的興奮性［9］。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會被從各種炎癥細(xì)胞、受損細(xì)胞和神經(jīng)中釋放出來的分子如Ca2+、活性氧等激活并分泌膠質(zhì)細(xì)胞遞質(zhì)，通過間隙連接在星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞之間直接進(jìn)行胞質(zhì)通訊并影響鄰近的膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元，擴(kuò)大疼痛的范圍。

2 初級感覺神經(jīng)元的離子通道

2.1 電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels， VGCC） VGCCs在TG和TNC中大量存在，VGCCs激活和Ca2+內(nèi)流可使突觸囊泡通過胞吐作用將興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（如谷氨酸）、神經(jīng)肽（如P物質(zhì)、CGRP）釋放到突觸間隙中并導(dǎo)致疼痛［10］。CaV2.1屬于VGCC，它的激活可以促進(jìn)Ca2+內(nèi)流并導(dǎo)致谷氨酸的釋放增多，谷氨酸與N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受體的相互作用可以引發(fā)皮質(zhì)擴(kuò)散抑制（cortical spreading depression， CSD）［10］（圖1）。P/Q型CaV2.1通道的α1A亞基是由CACNA1A基因編碼的，CACNA1A基因突變會引起Ca2+通道的功能改變，導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮及持續(xù)去極化并引發(fā)CSD，介導(dǎo)了家族性偏癱性偏頭痛1型（家族性偏癱性偏頭痛非常罕見，其患者在偏頭痛發(fā)作時(shí)會出現(xiàn)偏癱、共濟(jì)失調(diào)、昏迷等癥狀）［11］。鈣通道亞單位α 2δ1（calcium channel subunit α2δ1， CaVα2δ1）是VGCC的一個(gè)結(jié)構(gòu)亞基，CaVα2δ1的表達(dá)上調(diào)導(dǎo)致興奮性突觸增多以及突觸前興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放增加，進(jìn)而導(dǎo)致口面部神經(jīng)病理性疼痛［12-13］，加巴噴丁可以與CaVα2δ1結(jié)合，通過減少慢性偏頭痛患者谷氨酸的釋放減少CSD的發(fā)生，它也可以直接作用于NMDA受體起到鎮(zhèn)痛作用，加巴噴丁還可以通過減少CGRP的釋放起到鎮(zhèn)痛作用，是偏頭痛的臨床預(yù)防性藥物之一（圖1）。這說明Ca2+通道可能與CSD以及相關(guān)神經(jīng)肽的釋放有關(guān)，TG中的Ca2+通道參與了偏頭痛的病理過程。

2.2 瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道 TRP通道是非選擇性陽離子通道，它有6個(gè)亞型：TRPC、TRPM、TRPV、TRPA、TRPP和TRPML［14］。TRP通道參與病理性疼痛，特別是炎癥性疼痛［15］。在患有神經(jīng)病理性疼痛的動(dòng)物中，TRPM8在感覺神經(jīng)元中的表達(dá)與正常的相比顯著增加，從而導(dǎo)致其對寒冷的敏感性增加，而很多偏頭痛患者會出現(xiàn)冷痛覺超敏（由正常情況的冷刺激引起的異常性疼痛）。在對3組不同偏頭痛患者進(jìn)行的三個(gè)獨(dú)立的全基因組關(guān)聯(lián)分析中，檢測到一種與TRPM8通道相關(guān)的基因變異與普通偏頭痛易感性增加有關(guān)，但是尚未有研究證明這種基因突變可以改變TRPM8的功能或者表達(dá)［16］。在TG和背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）中，大多數(shù)TRPV1和TRPA1共表達(dá)，TRPV1和TRPA1都可以促進(jìn)CGRP釋放，引起神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)并誘發(fā)偏頭痛［17-20］。緩激肽類是一種炎癥介質(zhì)，可以激活TRPV1和TRPA1通道，誘導(dǎo)一些炎癥的經(jīng)典癥狀如血管擴(kuò)張，在偏頭痛發(fā)作期，大的顱外動(dòng)脈和顱內(nèi)動(dòng)脈都會出現(xiàn)擴(kuò)張進(jìn)而引起疼痛［21-22］，TG中的緩激肽類物質(zhì)可能與TRP通道相互作用進(jìn)而促進(jìn)了偏頭痛的發(fā)作。A型肉毒桿菌神經(jīng)毒素（botulinum toxin type A， BTX-A）可被用于治療慢性偏頭痛，它可以降低TG中TRPV1和TRPA1的表達(dá)并阻斷它們的功能［18］（圖2）。在臨床上，TRPV1拮抗劑SB-705498對偏頭痛并沒有起到明顯的改善作用［14］，還有許多TRPV1拮抗劑因其在早期臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重副作用而未被批準(zhǔn)應(yīng)用［18］。在小鼠偏頭痛模型中，TRPA1受體拮抗劑HC-030031可以顯著減輕機(jī)械性痛覺超敏和冷痛覺過敏［23］。上述結(jié)果表明，TRP通道可能與偏頭痛易感性及CGRP、緩激肽類等神經(jīng)肽的釋放存在著關(guān)聯(lián)，TRP通道受體拮抗劑可能是治療偏頭痛的藥物研究方向。

Figure 2. The role of the transient receptor potential （TRP） channels and related neuropeptides in trigeminal ganglion and dura mater during migraine. BTX-A： botulinum toxin type A； PACAP： pituitary adenylate cyclase-activating peptide； IL-1β： interleukin 1β； TRPA1： transient receptor potential ankyrin 1 receptor； TRPV1： transient receptor potential vanilloid 1 receptor.圖2 偏頭痛發(fā)作時(shí)TRP通道及相關(guān)神經(jīng)肽在三叉神經(jīng)節(jié)和硬腦膜中的作用

2.3 Na+離子通道 電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channel， VGSC）對神經(jīng)元興奮性有著重要作用，它們可以影響感覺刺激的初始傳導(dǎo)、動(dòng)作電位生成和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［24］。VGSC通道可能與偏頭痛存在著聯(lián)系，編碼Nav1.1的SCN1A基因突變會導(dǎo)致散發(fā)性/家族性偏癱性偏頭痛［25］。Nav1.7參與人類疼痛的發(fā)生和傳導(dǎo)，在慢性炎癥、神經(jīng)性疼痛和炎性疼痛中Nav1.7的表達(dá)都會上調(diào)［26］，當(dāng)人類Nav1.7通道不表達(dá)時(shí)，除了嗅覺障礙外似乎并沒有其他病理癥狀［27］，小鼠傷害感受器中Nav1.7的特異性敲除雖然不能減輕神經(jīng)病理性疼痛，但能緩解炎癥引起的機(jī)械痛覺過敏［25］，阻斷Nav1.7通道可減少 TG 神經(jīng)元的誘發(fā)放電［26］。Nav1.8在小鼠的冷痛和機(jī)械性疼痛中起著關(guān)鍵作用［25］。Nav1.8通道阻滯劑A-803467被觀察到可以減輕病理性疼痛動(dòng)物模型中的痛覺超敏和痛覺過敏的發(fā)生［28］，痛覺過敏和痛覺超敏是慢性偏頭痛和先兆偏頭痛患者的常見癥狀。上述實(shí)驗(yàn)均表明VGSC的特異性敲除或通道阻滯劑的使用可能是偏頭痛新的治療靶點(diǎn)，但是仍需更多臨床前實(shí)驗(yàn)來完善。

2.4 K+通道 K+通道包括鈣激活型鉀離子（calcium-activated potassium， KCa）通道、雙P區(qū)型鉀（twopore-domain potassium， K2P）通道、內(nèi)向整流型鉀（inward rectifier potassium， Kir）通道以及電壓門控性鉀（voltage-gated potassium，Kv）通道。KCa通道是一類被Ca2+激活的K+通道。MaxiK通道是KCa通道的一種，它們在神經(jīng)元和平滑肌細(xì)胞中的主要功能是維持和恢復(fù)靜息膜電位［29］，在感覺神經(jīng)元上表達(dá)的MaxiK通道在調(diào)節(jié)炎癥性疼痛狀況中發(fā)揮作用［16］；MaxiK通道的激活能夠減少神經(jīng)元放電，并可能減少支配硬腦膜的三叉神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)，減少硬腦膜無菌性炎癥的發(fā)生。K2P通道在慢性疼痛過程中起著關(guān)鍵作用，在感覺神經(jīng)元中高度表達(dá)的K2P通道的一個(gè)亞型TRESK，通過編碼TRESK通道的KCNK18基因中的移碼突變即F139WfsX24突變可以產(chǎn)生TRESKMT，TRESK-MT已被證明可誘導(dǎo)TG神經(jīng)元的高興奮性，與先兆偏頭痛的發(fā)生可能相關(guān)［6］。KATP通道具有血管舒張作用，而引起偏頭痛發(fā)作的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)通常與顱動(dòng)脈擴(kuò)張有關(guān)。KATP通道開放劑可以激活KATP通道并誘導(dǎo)偏頭痛患者的偏頭痛發(fā)作［30-31］?？梢奒+通道可能與硬腦膜無菌性炎癥、血管舒張以及偏頭痛先兆的發(fā)生等偏頭痛病理過程均有關(guān)系。

3 神經(jīng)肽及其受體

TG表達(dá)多種神經(jīng)肽如CGRP、P物質(zhì)等，它們誘導(dǎo)的血漿外滲、血管舒張、肥大細(xì)胞脫粒都可能在硬腦膜傷害感受器的激活或敏化中發(fā)揮作用，血漿外滲和血管舒張都是神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的重要組成部分［32］，在偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程中起到重要的作用。

3.1 CGRP及其受體 CGRP可以舒張TG內(nèi)的血管，并誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，對偏頭痛的觸發(fā)和疼痛范圍的擴(kuò)大有重要的作用。在偏頭痛的發(fā)作期，CGRP表達(dá)水平增高［33］。TG中分泌的CGRP與鄰近神經(jīng)元和衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞相互作用，維持外周敏化［4］。在外圍，CGRP靶向于腦膜以及TG中的神經(jīng)細(xì)胞體，在腦膜中，CGRP可能通過促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥發(fā)生導(dǎo)致硬腦膜血管舒張［34］。腦膜中神經(jīng)活動(dòng)的調(diào)節(jié)可能觸發(fā)反饋回路，最終導(dǎo)致傷害感受器的敏化［34］。TG神經(jīng)元激活釋放的CGRP可以刺激TG胞體分泌NO等信號分子，進(jìn)而刺激相鄰衛(wèi)星膠質(zhì)細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素1β，合成并釋放更多的CGRP，使偏頭痛加?。?7］（圖2）。

目前在臨床上已經(jīng)出現(xiàn)了以CGRP為靶點(diǎn)的藥物。CGRP受體拮抗劑rimegepant、ubrogepant和atogepant已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床?？笴GRP單克隆抗體也可以有效的與CGRP進(jìn)行靶向結(jié)合，進(jìn)而預(yù)防發(fā)作性與慢性偏頭痛，目前已經(jīng)有erenumab、eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab等抗CGRP單克隆抗體被用于美國臨床。血清素，又名5-HT，5-HT1B/1D亞型與CGRP共表達(dá)［35］，它們參與調(diào)控TG和三叉神經(jīng)核中CGRP和P物質(zhì)的釋放［36］，曲坦類藥物是5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑［37］，其通過阻斷CGRP的釋放來緩解偏頭痛的急性發(fā)作，已經(jīng)在臨床上得到廣泛應(yīng)用。地坦類（Ditans）藥物是5-HT1F受體激動(dòng)劑，Lasmiditan可以激活5-HT1F受體從而減緩偏頭痛患者的疼痛。CGRP參與了偏頭痛的外周敏化，直接作用于CGRP和間接作用于5-HT的新型偏頭痛治療或預(yù)防藥物都已經(jīng)開始在臨床上應(yīng)用，通過減弱外周CGRP 活性來阻斷三叉神經(jīng)敏化可能足以阻斷偏頭痛發(fā)作。

3.2 P物質(zhì) P物質(zhì)是速激肽的一種，一直在偏頭痛的病理生理學(xué)上備受關(guān)注［38］。它廣泛的參與了疼痛的傳遞過程，包括誘導(dǎo)血漿外滲、血管擴(kuò)張，還參與疼痛信號的中樞傳遞［39］。P物質(zhì)和CGRP在TG中共表達(dá)［4，17］（圖2），血漿P物質(zhì)水平在偏頭痛的發(fā)作期顯著增加［40］。P物質(zhì)的受體是神經(jīng)激肽（neurokinin， NK）［39］，NK1受體拮抗劑可以在體內(nèi)抑制P物質(zhì)誘導(dǎo)的軟腦膜動(dòng)脈血管舒張（圖2）。在臨床試驗(yàn)中，NK1受體拮抗劑在口服或靜脈給藥時(shí)對治療或預(yù)防偏頭痛無效［17］。神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y， NPY）在神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，NPY受體Y1亞型在TG和三叉神經(jīng)尾側(cè)核中都有分布［41］。臨床前研究顯示，NPY可以通過作用于脊髓背角中的Y1受體抑制P物質(zhì)的釋放［41］。NPY可能影響了偏頭痛發(fā)生時(shí)P物質(zhì)的釋放。以上實(shí)驗(yàn)表明，P物質(zhì)可能誘導(dǎo)了偏頭痛發(fā)作相關(guān)的神經(jīng)源性炎癥，NPY可能調(diào)節(jié)了P物質(zhì)的釋放。

3.3 垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽（pituitary adenylate cyclase-activating peptide， PACAP） PACAP有PACAP-38和PACAP-27兩種類型，其中PACAP-38在TG中和CGRP共定位（圖2）。在實(shí)驗(yàn)中，靜脈輸注PACAP可以引起健康受試者和無先兆偏頭痛患者的偏頭痛發(fā)作，與非發(fā)作期相比，偏頭痛患者在發(fā)作期的PACAP表達(dá)會增加［42］。PACAP和血管活性腸肽都可以［43］結(jié)合VPAC1受體（VIP and PACAP receptor 1）和VPAC2受體，但是在偏頭痛患者中注射血管活性腸肽不會導(dǎo)致患者偏頭痛的發(fā)生。同時(shí)，PACAP受體1（PAC1）對PACAP的親和力遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血管活性腸肽［43］，PAC1受體可能是PACAP誘發(fā)偏頭痛的重要中間結(jié)構(gòu)，注射血管活性腸肽競爭性抑制PACAP與VPAC1受體結(jié)合可能是PACAP干預(yù)偏頭痛的潛在靶點(diǎn)。

3.4 胰島淀粉樣蛋白（Amylin） Amylin與CGRP具有多處相似，比如它們都屬于降鈣素肽類［44］，長度都是37個(gè)氨基酸并且其中有16個(gè)氨基酸是相同的［45-46］，它們都可以激活A(yù)MY1受體［47］，并且它們在TG和DRG中共表達(dá)（圖2）。慢性偏頭痛患者的發(fā)作間期的Amylin血漿水平較高，這可能是慢性偏頭痛診斷的生物標(biāo)志物之一［48］。Pramlintide是Amylin類似物，Pramlintide誘導(dǎo)的偏頭痛發(fā)作與CGRP誘導(dǎo)的偏頭痛發(fā)作具有相似的發(fā)作率［47］。Amylin可能與CGRP一樣參與了偏頭痛，還需要大量實(shí)驗(yàn)來明確Amylin與偏頭痛的關(guān)系。

4 總結(jié)與展望

偏頭痛病理機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病劇烈且難以控制，嚴(yán)重影響患者的正常生活和工作質(zhì)量［49］，甚至?xí)饑?yán)重的心理問題，比如焦慮抑郁。目前，偏頭痛機(jī)理研究已經(jīng)取得較大進(jìn)展，對中樞腦區(qū)、核團(tuán)和外周TG相關(guān)靶點(diǎn)機(jī)制有了更為深入的認(rèn)識。本文系統(tǒng)綜述了TG初級感覺神經(jīng)元參與偏頭痛發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究進(jìn)展，包括其相關(guān)靶點(diǎn)如Ca2+、Na+、K+離子通道以及CGRP、P物質(zhì)、PACAP等神經(jīng)肽。盡管如此，目前對于TG在偏頭痛中作用機(jī)制的認(rèn)識仍然是零散的，還需要大量的實(shí)驗(yàn)不斷補(bǔ)充完善，進(jìn)而尋找偏頭痛發(fā)作的確切分子機(jī)制。

偏頭痛的治療目前仍是一項(xiàng)挑戰(zhàn)，患者偏頭痛的急性發(fā)作期可能會伴隨著惡心、嘔吐的癥狀，導(dǎo)致口服藥物的吸收較差?，F(xiàn)階段偏頭痛的預(yù)防和治療藥物都有著一定的局限性，如非甾體抗炎藥、阿片類鎮(zhèn)靜藥可能會引起消化道不良反應(yīng)，冠心病患者禁用曲坦類藥物等。目前CGRP相關(guān)藥物的研發(fā)已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，治療用藥CGRP受體拮抗劑rimegepant、ubrogepant、atogepant和預(yù)防用藥抗CGRP單克隆抗體erenumab、eptinezumab、fremanezumab、galcanezumab已經(jīng)開始在臨床上被應(yīng)用。如前文所述，偏頭痛發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療或預(yù)防藥物靶點(diǎn)眾多，單一靶向CGRP的藥物可能療效欠佳，改變離子通道的表達(dá)并進(jìn)一步調(diào)控相關(guān)神經(jīng)肽的釋放的多靶點(diǎn)復(fù)方藥物可能是未來的研究方向。我們相信新的偏頭痛藥物或治療方式將應(yīng)用于臨床，偏頭痛患者的生活質(zhì)量將得到明顯改善。