紅細(xì)胞內(nèi)ATP釋放的機(jī)制、效應(yīng)及其與疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

梁浩， 王玉路， 王云霞， 劉治， 蘇燕△

（1包頭醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷一科，內(nèi)蒙古 包頭 014010；2包頭市中心醫(yī)院，內(nèi)蒙古 包頭 014040；3包頭醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

成熟紅細(xì)胞（erythrocyte）由于無細(xì)胞核及含膜細(xì)胞器，主要通過糖酵解和磷酸戊糖途徑進(jìn)行能量代謝。糖酵解產(chǎn)生的三磷酸腺苷（adenosine triphosphate， ATP）作為紅細(xì)胞內(nèi)主要能源物質(zhì)，以往認(rèn)為主要用于維持紅細(xì)胞正常功能。早在1997年Mc-Cullough等就觀察到缺氧或紅細(xì)胞變形時(shí)，ATP可以被紅細(xì)胞釋放到細(xì)胞外，通過血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cells， VSMC）和內(nèi)皮細(xì)胞（endothelial， EC）合成并釋放一氧化氮（nitric oxide， NO）影響微循環(huán)，且紅細(xì)胞釋放ATP的改變可能與某些疾病發(fā)生發(fā)展存在聯(lián)系［1］。本文從紅細(xì)胞內(nèi)ATP釋放機(jī)制、效應(yīng)及與疾病關(guān)系等方面進(jìn)行綜述，以期為后續(xù)紅細(xì)胞能量代謝研究提供參考。

1 紅細(xì)胞內(nèi)ATP代謝

糖酵解和磷酸戊糖途徑是紅細(xì)胞內(nèi)主要的糖代謝途徑，兩者間的轉(zhuǎn)換主要受紅細(xì)胞膜帶3蛋白（band 3）N端結(jié)構(gòu)域cdb3亞基的調(diào)節(jié)。有氧條件下，帶3蛋白與細(xì)胞內(nèi)脫氧血紅蛋白解偶聯(lián)后與糖酵解過程中的甘油醛-3-磷酸脫氫酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase， GAPDH）結(jié)合，抑制糖酵解，使磷酸戊糖途徑占據(jù)主導(dǎo)。磷酸戊糖途徑合成的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate， NADPH）可以參與膽固醇和脂肪酸的合成，但主要用以維持谷胱甘肽的還原性，減輕氧化損傷。無氧條件下，脫氧Hb與帶3蛋白親和力升高，兩者結(jié)合可促進(jìn)GAPDH釋放并離開細(xì)胞膜，糖酵解過程恢復(fù)，ATP生成增加［2-3］。生理?xiàng)l件下，大部分經(jīng)糖酵解合成的ATP用于維持紅細(xì)胞膜離子泵活性、保證膜骨架正常運(yùn)動(dòng)和參與磷酸戊糖途徑等［4］。但在無氧或紅細(xì)胞形變時(shí)，小部分ATP將通過通道蛋白泛連接蛋白（pannexin 1， Panx1）釋放出胞并通過影響其他細(xì)胞的功能參與微循環(huán)調(diào)節(jié)［5-6］。

2 紅細(xì)胞內(nèi)ATP的釋放機(jī)制

Panx1廣泛分布于全身多種細(xì)胞的細(xì)胞膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，作為一種選擇性離子通道蛋白，能夠允許分子量高達(dá)1 kD的分子或離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)［7］。嘌呤能受體家族在Panx1介導(dǎo)的ATP釋放過程中扮演重要角色。嘌呤能受體包括P2X受體和P2Y受體兩部分，其中P2X受體為離子通道型受體，其包括P2X1~7七種亞型，非選擇性通透陽離子；P2Y受體為G蛋白偶聯(lián)受體，包括P2Y1、2、4、6、11~14八種亞型，具有調(diào)節(jié)血管張力和血管生長(zhǎng)的作用［8］。已有研究證實(shí)，胞外ATP可激活P2X和P2Y兩大受體家族，實(shí)現(xiàn)Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)，激活Panx1，其機(jī)制可能有直接耦聯(lián)和間接調(diào)節(jié)兩種方式。當(dāng)P2X受體與Panx1直接耦聯(lián)時(shí)，P2X受體激活，其構(gòu)象改變導(dǎo)致Panx1的構(gòu)象改變，激活Panx1后起到促進(jìn)ATP釋放的作用。間接耦聯(lián)途徑為胞外ATP與P2Y受體結(jié)合，三磷酸肌醇（inositol triphosphate， IP3）合成增加，IP3導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)Ca2+濃度持續(xù)增加，最終Panx1釋放ATP［9］。Kirby等［5］研究顯示，與野生型小鼠相比，Panx1敲除小鼠在低氧條件下血漿ATP濃度降低、紅細(xì)胞釋放ATP能力明顯受抑制、血管舒張受限；同樣，常氧條件下特異性抑制正常小鼠Panx1蛋白，紅細(xì)胞釋放ATP濃度也顯著降低，這表明Panx1蛋白在紅細(xì)胞釋放ATP過程中具有重要作用。低氧時(shí)，脫氧Hb與紅細(xì)胞膜帶3蛋白胞質(zhì)cdb3結(jié)構(gòu)域結(jié)合并活化激活型G蛋白（stimulated G protein，Gs）；隨后，Gs激活腺苷酸環(huán)化酶，催化ATP環(huán)化生成環(huán)一磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate， cAMP），cAMP可促使ATP經(jīng)Panx1釋放出胞，其機(jī)制可能與前列環(huán)素受體刺激有關(guān)，需要更多研究明確內(nèi)在機(jī)制［10］。出胞后的ATP與內(nèi)皮細(xì)胞上P2Y受體結(jié)合，促進(jìn)ECs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)機(jī)械門控通道PIEZO1釋放Ca2+，進(jìn)而激活Cl-通道和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase， AMPK），之后AMPK活化內(nèi)皮型NO合酶（endothelial nitric oxide synthase， eNOS）促使eNOS合成并釋放一氧化氮（nitric oxide， NO）使血管舒張（圖1）［11-12］。除ECs外，紅細(xì)胞表面也存在eNOS并參與NO合成和釋放。紅細(xì)胞釋放的ATP還可在缺氧時(shí)與紅細(xì)胞表面P2受體結(jié)合，促進(jìn)Ca2+內(nèi)流，激活PI3K/AKT通路，誘導(dǎo)紅細(xì)胞eNOS合成并釋放NO（圖1）［13］。Leo等［14］分別敲除小鼠紅細(xì)胞和ECs上eNOS，觀察到小鼠紅細(xì)胞變形能力降低，補(bǔ)充外源性NO可逆轉(zhuǎn)細(xì)胞氧化損傷，改善紅細(xì)胞變形能力。因此，紅細(xì)胞釋放ATP的過程可能存在由缺氧或機(jī)械應(yīng)力激發(fā)并釋放NO的“信號(hào)通路”，但其具體機(jī)制仍存在爭(zhēng)議，有待進(jìn)一步研究。

Figure 1. The process of ATP generation and release by erythrocytes. VSMC： vascular smooth muscle cell； SM： smooth muscle；AC： adenylyl cyclase； eNOS： endothelial nitric oxide synthase； AMPK： AMP-activated protein kinase； GLUT1： glucose transporter 1； ATP： adenosine triphosphate； NO： nitric oxide； Glu： glucose； cAMP： cyclic adenosine monophosphate.圖1 紅細(xì)胞生成與釋放ATP的過程

3 紅細(xì)胞釋放ATP的生理效應(yīng)

3.1 刺激NO的合成和釋放 出胞后的ATP與ECs嘌呤能受體P2Y結(jié)合，激活cAMP介導(dǎo)的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)活化內(nèi)皮細(xì)胞的eNOS，使其合成并釋放NO。釋放的NO作用于毛細(xì)血管ECs或VSMC，使血管舒張以便紅細(xì)胞跨越毛細(xì)血管床［15-16］。Cortese-Krott等［17］認(rèn)為紅細(xì)胞釋放的ATP可激活自身細(xì)胞膜上的eNOS，結(jié)合并催化亞硝酸鹽轉(zhuǎn)變?yōu)镹O，因此既可以在維持細(xì)胞膜流動(dòng)性、對(duì)稱性及流動(dòng)性等方面發(fā)揮積極作用，也能夠通過調(diào)節(jié)亞硝酸鹽/硝酸鹽循環(huán)改善心肌細(xì)胞缺血再灌注損傷。Ghonaim等［18］觀察到，低氧條件下對(duì)體外小動(dòng)脈行紅細(xì)胞灌注時(shí)，可促使毛細(xì)血管舒張，舒張程度與紅細(xì)胞釋放的舒血管物質(zhì)（ATP、NO）濃度有直接關(guān)系。

3.2 調(diào)節(jié)血小板激活與聚集 早在20世紀(jì)60年代就有研究表明，嚴(yán)重貧血患者出血時(shí)間明顯延長(zhǎng)且與紅細(xì)胞及其釋放的物質(zhì)參與凝血有關(guān)［19］。Klatt等敲除小鼠Fas細(xì)胞表面死亡受體（Fas cell surface death receptor， FasR）及其配體FasL基因后，紅細(xì)胞釋放的ATP入血后被水解為ADP，后者與血小板表面P2Y1受體結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集，同時(shí)，血小板表面配體FasL與紅細(xì)胞膜上FasR受體結(jié)合，導(dǎo)致紅細(xì)胞表面磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine， PS）外翻，促進(jìn)血小板的活化和聚集，但PS外翻具體機(jī)制尚不明確［20］。ATP被紅細(xì)胞釋放后被胞外核苷酸酶CD39和CD73分解為腺苷，腺苷可激活ECs表面腺苷A2A和A2B受體［21］。A2A和A2B作為一種G蛋白偶聯(lián)受體，可以與Gs結(jié)合促進(jìn)cAMP產(chǎn)生，抑制血小板活化聚集［22］。Srihirun等［23］研究認(rèn)為人紅細(xì)胞內(nèi)脫氧Hb可通過激活NO/sGC/PKG通路抑制血小板活化聚集。替格瑞洛作為一種血小板抑制劑，常被用于急性冠脈綜合征患者的治療，可改變紅細(xì)胞膜電位，促進(jìn)紅細(xì)胞釋放大量ATP以抑制血小板聚集，其還可靶向抑制血小板受體P2Y12，以抑制血小板聚集，但具體機(jī)制不明［24］。因此，目前雖已經(jīng)明確紅細(xì)胞釋放ATP可參與血小板活化和聚集過程，但其作用效果及具體機(jī)制還需更深入研究。

3.3 調(diào)控紅細(xì)胞變形性和黏附性 ATP對(duì)紅細(xì)胞變形性及黏附性的調(diào)節(jié)機(jī)制可能是RBC釋放ATP后，ATP促進(jìn)ECs合成并釋放NO，釋放后的NO經(jīng)擴(kuò)散進(jìn)入RBC內(nèi)活化可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（soluable guanylate cyclase， sGC），激活sGC/PDE5/PKG信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終提高紅細(xì)胞變形性，降低黏附性。當(dāng)紅細(xì)胞變形時(shí)，激活的蛋白激酶G（protein kinase G，PKG）調(diào)節(jié)紅細(xì)胞膜上K+-Cl-離子共轉(zhuǎn)運(yùn)體（cotransport， COT）促進(jìn)細(xì)胞膜骨架改變，以實(shí)現(xiàn)對(duì)紅細(xì)胞變形性及其與ECs間黏附性的調(diào)節(jié)［11，25-26］。紅細(xì)胞源性S-亞硝基硫醇的釋放對(duì)調(diào)節(jié)紅細(xì)胞變形性也具有重要意義，其通過使紅細(xì)胞骨架蛋白S-亞硝基化提高紅細(xì)胞變形能力，同時(shí)通過抑制紅細(xì)胞凋亡酶的活性減少紅細(xì)胞死亡［27］。Mcmahon等［28］將人成熟紅細(xì)胞與鐮狀紅細(xì)胞混合注入裸鼠尾靜脈后觀察到與保存30 d的紅細(xì)胞相比，新鮮紅細(xì)胞不僅可以降低正常細(xì)胞間黏附性，還能明顯改善鐮狀紅細(xì)胞變形性及黏附性，其機(jī)制可能與ATP促進(jìn)新鮮紅細(xì)胞膜eNOS合成并釋放NO有關(guān)。

3.4 促進(jìn)炎癥反應(yīng) 研究認(rèn)為紅細(xì)胞釋放的ATP還可作為一種損傷相關(guān)炎癥分子（damage-associated molecular pattern， DAMP）參與動(dòng)脈粥樣硬化或局部血管炎癥反應(yīng)［29］。Linden等［30］觀察發(fā)現(xiàn)，ATP可激活T細(xì)胞、B細(xì)胞等免疫細(xì)胞上的P2X7受體，介導(dǎo)K+外流和Ca2+內(nèi)流的同時(shí)還可與細(xì)胞上的Panx1形成Panx1/P2X7復(fù)合物。該復(fù)合物與Nod樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（Nod-like receptor pyrin domaincontaining protein 3，NLRP3）結(jié)合，激活NLRP3，NLRP3激活caspase-1，caspase-1切割I(lǐng)L-1β前體后將其激活為IL-1β，最終經(jīng)囊泡分泌出免疫細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)或特定條件下誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或焦亡。目前ATP激活P2X7受體的研究主要集中急慢性炎癥方面，紅細(xì)胞源性ATP對(duì)炎癥反應(yīng)的意義暫無研究報(bào)道。Maier-Begandt等［31］觀察到敲除Panx1基因的小鼠ECs內(nèi)TNF-α可通過Scr家族激酶激活ECs膜Panx1釋放ATP，胞外核苷酸酶CD39和CD73將ATP水解為腺苷，腺苷令靜脈通透性增加。目前關(guān)于ATP介導(dǎo)炎癥的研究以ECs為主，紅細(xì)胞方面尚無直接報(bào)道，但上述研究可推測(cè)紅細(xì)胞源性ATP可能對(duì)炎癥反應(yīng)也具有作用，但需要更多的機(jī)制研究。

4 ATP釋放異常與疾病的關(guān)系

4.1 減輕紅細(xì)胞鐮化及改善血管舒張 鐮狀細(xì)胞?。╯ickle cell disease， SCD）是一種以紅細(xì)胞鐮化為主要特征的單基因遺傳病，多表現(xiàn)為慢性溶血性貧血、血管閉塞、急慢性疼痛和多器官損傷［32］。SCD患者紅細(xì)胞釋放ATP能力下降、黏附性增強(qiáng)，可能與鐮狀細(xì)胞膜上嘌呤能受體轉(zhuǎn)運(yùn)途徑受損有關(guān)。Vandorpe等［33］指出，無氧條件下體外培養(yǎng)的人紅細(xì)胞胞外存在ATP時(shí)其鐮化幾乎完全被抑制，其機(jī)制可能與嘌呤能受體通路對(duì)PIEZO1通道的抑制有關(guān)。PIEZO1通道活性下降導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流減少，eNOS合成并釋放NO減少，血管舒張受限，嚴(yán)重者血管閉塞導(dǎo)致組織細(xì)胞缺氧誘發(fā)炎癥反應(yīng)。在Kalfa等［34］開展的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)表明通過改善紅細(xì)胞糖酵解，增加紅細(xì)胞ATP釋放，可以減少血紅蛋白S的凝集和鐮狀紅細(xì)胞的形成。鐮狀紅細(xì)胞黏附性增強(qiáng)可能與ECs損傷、NO合成及釋放減少有關(guān)。因溶血釋放的Hb可與NO結(jié)合形成高鐵血紅蛋白和硝酸鹽，NO能減弱ECs黏附因子CAM（ICAM-1和VCAM-1）、選擇素和炎癥因子表達(dá)，NO的減少增加了鐮狀紅細(xì)胞上ICAM-4與ECs上αVβ3整合蛋白結(jié)合的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致鐮狀紅細(xì)胞黏附性增加［35］。Rogers等［2］研究觀察到由于血紅蛋白S與紅細(xì)胞膜異常結(jié)合抑制了磷酸戊糖途徑，NADPH合成受限，抗氧化能力減弱，細(xì)胞膜上蛋白質(zhì)及脂質(zhì)氧化應(yīng)激增加，鐮狀紅細(xì)胞變形能力下降。Premont等［36］觀察到缺氧時(shí)，人鐮狀紅細(xì)胞膜帶3蛋白正常功能受抑制，導(dǎo)致紅細(xì)胞釋放ATP和NO能力下降，最終隨疾病進(jìn)展引起血管閉塞、器官進(jìn)行性損傷等臨床表現(xiàn)。因此，SCD患者輸血治療不僅可補(bǔ)充正常紅細(xì)胞，還能補(bǔ)充ATP、NO等活性物質(zhì)，起到緩解疾病癥狀，延緩疾病進(jìn)展的作用。

4.2 糖尿病患者ATP釋放減少、細(xì)胞間黏附增加大量研究表明，高血糖是導(dǎo)致糖尿病血管并發(fā)癥的重要因素，糖尿病患者血管功能障礙可能與核苷酸介導(dǎo)的嘌呤能受體P2X受體和P2Y受體敏感性改變有關(guān)，特別是P2X7受體可能與糖尿病視網(wǎng)膜微血管并發(fā)癥發(fā)展有關(guān)［37］。糖尿病氧化應(yīng)激增加使紅細(xì)胞功能減退，ATP釋放減少，其對(duì)ECs表面P2Y1受體刺激減弱，ECs合成及釋放NO和前列環(huán)素下降，血管舒張受限［25］。Zhou等［38］認(rèn)為，2型糖尿病患者紅細(xì)胞釋放的miRNA-210濃度降低，這將誘導(dǎo)ECs功能障礙使ECs與紅細(xì)胞粘附增加和NO合成障礙。同時(shí)，Sprague等［39］指出糖尿病患者紅細(xì)胞釋放ATP減少，紅細(xì)胞內(nèi)Gi蛋白表達(dá)明顯下降，其原因主要是糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)糖基化抑制了蛋白質(zhì)功能的正常發(fā)揮。Pernow等［40］證實(shí)糖尿病患者ECs膜上晚期糖基化終末產(chǎn)物受體可與紅細(xì)胞糖基化帶3蛋白結(jié)合，抑制ATP釋放的同時(shí)還將增加紅細(xì)胞的黏附性，促進(jìn)ECs與紅細(xì)胞結(jié)合。因此，高血糖可通過多種機(jī)制影響ECs功能和紅細(xì)胞內(nèi)ATP的釋放，導(dǎo)致糖尿病患者紅細(xì)胞與ECs間黏附性增加，血管舒張受限，這可能是糖尿病血管并發(fā)癥產(chǎn)生和發(fā)展的原因之一。

4.3 老年人紅細(xì)胞ATP釋放減少 Kirby等［41］研究表明，在無氧或運(yùn)動(dòng)條件下老年志愿者紅細(xì)胞釋放ATP的能力明顯弱于年輕人，并且老年人骨骼肌血管舒張能力下降，但相關(guān)機(jī)制未明確。近年Racine等［42］研究觀察到低氧條件下與年輕人相比，老年人紅細(xì)胞變形能力及釋放ATP的能力明顯受損，其機(jī)制可能與Rho激酶活化有關(guān)。Racine等［43］后續(xù)使用法舒地爾特異性抑制Rho激酶活性后，觀察到缺氧或運(yùn)動(dòng)時(shí)老年志愿者紅細(xì)胞釋放ATP的能力和骨骼肌血流量得到較明顯改善，但其機(jī)制有待深入研究。

4.4 改善心肌供血、減輕心肌細(xì)胞缺血-再灌注損傷 近期Jiao等［44］通過構(gòu)建大鼠心肌梗死模型以及對(duì)ST段抬高型心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction， STEMI）患者心肌細(xì)胞的研究認(rèn)為紅細(xì)胞釋放的ATP能夠激活ECs上P2Y13受體和NO/sGC/PKG信號(hào)通路，減輕STEMI患者心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷。此外，在缺血再灌注損傷中，紅細(xì)胞釋放ATP可激活紅細(xì)胞表面eNOS，生成的NO可進(jìn)一步保護(hù)心肌細(xì)胞。一項(xiàng)特異性敲除小鼠紅細(xì)胞表面eNOS的研究指出，與對(duì)照組相比，小鼠離體灌注心臟心肌梗死面積顯著擴(kuò)大，左室功能嚴(yán)重障礙，每搏量和心輸出量減少，而再敲入eNOS基因可有效減輕心肌損傷［45］。Mohaissen等［46］對(duì)慢性心衰小鼠的研究表明，在小鼠8個(gè)月大時(shí)紅細(xì)胞就已出現(xiàn)包括僵硬度增加、變形能力減弱、氧化應(yīng)激增加在內(nèi)的多項(xiàng)指標(biāo)改變，這些改變可能限制了紅細(xì)胞對(duì)ATP的釋放，促進(jìn)了小鼠主動(dòng)脈ECs功能障礙和心衰的進(jìn)展。特異性抑制精氨酸酶后，紅細(xì)胞誘導(dǎo)的ECs損傷明顯減輕。這與Pernow等［40］結(jié)論一致。因此，當(dāng)心肌細(xì)胞出現(xiàn)損傷時(shí)，紅細(xì)胞可通過釋放ATP激活膜表面eNOS，釋放NO，以緩解由于精氨酸酶引起心肌細(xì)胞損傷和NO生物利用度的下降。

4.5 2019冠狀病毒病ATP釋放減少、氧化損傷增加 Thomas等［47］對(duì)2019冠狀病毒?。╟orona virus disease 2019， COVID-19）患者紅細(xì)胞進(jìn)行組學(xué)分析，結(jié)果表明COVID-19患者紅細(xì)胞糖酵解中間代謝物水平明顯升高，紅細(xì)胞膜上錨定蛋白、血影蛋白β、帶3蛋白N端結(jié)構(gòu)域等氧化損傷增強(qiáng)。Mortaz等［48］研究觀察到與對(duì)照組相比，COVID-19患者紅細(xì)胞通過釋放ATP刺激ECs代償性釋放NO，舒張血管以改善機(jī)體功能。Mahdi等［49］研究認(rèn)為，與正常紅細(xì)胞相比，COVID-19患者紅細(xì)胞內(nèi)精氨酸酶活性升高、ROS生成增加，限制了ECs舒張、導(dǎo)致血管舒張不良。隨著感染4個(gè)月后新紅細(xì)胞產(chǎn)生，包括精氨酸酶活性、ROS等異常表現(xiàn)逐漸回到正常水平。

5 小結(jié)與展望

紅細(xì)胞經(jīng)糖酵解合成的ATP除參與細(xì)胞生命活動(dòng)外，在低氧或紅細(xì)胞變形時(shí)可經(jīng)Panx1蛋白釋放出胞參與局部微循環(huán)的調(diào)節(jié)。出胞后的ATP與ECs或紅細(xì)胞膜表面P2Y受體結(jié)合激活eNOS合成并釋放NO舒張血管。釋放入血的ATP對(duì)紅細(xì)胞和血小板生理功能的調(diào)節(jié)也具有重要意義，但其生理效應(yīng)和調(diào)控機(jī)制還需深入研究。此外，一些疾病常伴隨紅細(xì)胞ATP釋放異常，其中既包括因ATP釋放引起疾病進(jìn)展，也包括因疾病進(jìn)展導(dǎo)致ATP釋放改變，但有關(guān)紅細(xì)胞源性ATP對(duì)衰老、COVID-19等疾病的影響及機(jī)制研究較少，釋放的ATP對(duì)細(xì)胞和血管活性的調(diào)節(jié)機(jī)制尚需深入研究。