司美格魯肽對初診2型糖尿病患者骨密度及血清糖基化終末產(chǎn)物水平的影響

白亞寧 王君 李立琴 張璞 楊曦 孫夢楚

國際糖尿病聯(lián)盟預(yù)測,至2030年20～79歲的糖尿病患者數(shù)量將超過6億,且2型糖尿病(T2DM)患者占比超過90%[1];糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)是一組在生物大分子的殘基與還原糖的醛基通過糖基化反應(yīng)產(chǎn)生的一系列具有高度活性的終產(chǎn)物總稱。目前相關(guān)研究進展顯示,AGEs升高是糖尿病各種并發(fā)癥及合并癥的高危因素[2],而司美格魯肽作為近年被國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)的新型胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1 RA)類藥物,具有優(yōu)效降糖、高安全性、長半衰期等優(yōu)勢,廣泛應(yīng)用于T2DM患者[3]。本研究旨在探究司美格魯肽對初診T2DM患者血清AGEs水平及骨密度(BMD)的影響,為預(yù)防T2DM患者骨質(zhì)疏松(OP)并發(fā)癥提供用藥參考。

對象與方法

1.對象:選取2022年3月～2022年10月就診于保定第一中心醫(yī)院的初診T2DM患者90例,將其隨機分為二甲雙胍治療組(對照組)和二甲雙胍+司美格魯肽治療組(實驗組),每組45例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～60周歲;(2)均符合2020年《中國2型糖尿病防治指南》[4]中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)均首次確診T2DM,且研究前均未接受任何降糖治療。(4)BMD:-2.5 SD

2.方法

(1)治療方案:所有患者均給予糖尿病個體化飲食、體育鍛煉、生活宣教指導(dǎo)。在此基礎(chǔ)上,對照組每日口服鹽酸二甲雙胍片,最大劑量2 g/日;實驗組在對照組基礎(chǔ)上聯(lián)合司美格魯肽治療,司美格魯肽起始劑量為每周1次0.25 mg皮下注射,若無不可耐受的不良反應(yīng),4周后加至0.50 mg,維持該劑量直至隨訪周期結(jié)束。定期門診隨診,血糖控制標(biāo)準(zhǔn):空腹血糖(FPG)≤7 mmol/L,餐后2小時血糖(2 h PG)≤10 mmol/L。兩組患者均連續(xù)治療24周。

(2)觀察指標(biāo):①一般資料及實驗室檢查指標(biāo),包括性別、年齡、BMI、FPG、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、總Ⅰ型膠原氨基端延長肽(TPⅠNP)、Ⅰ型膠原羧基末端肽β特殊序列(β-CTX)、25羥基維生素VD(25-OH-VD)、骨鈣素(OC)、堿性磷酸酶(ALP)、血清AGEs水平,計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR):HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(μU/ml)/22.5。②BMD:治療前后左股骨頸及腰椎2～4(L2～4)BMD,由我院放射科統(tǒng)一培訓(xùn)的專業(yè)人員采用雙能X線骨密度儀檢測。

結(jié) 果

1.兩組患者研究完成情況:對照組中5例患者因血糖控制不達標(biāo)退出,最終40例按時隨訪并完成研究;實驗組中45例患者均遵醫(yī)囑用藥,依從性高,其中7例出現(xiàn)消化道不良反應(yīng),用藥2周后癥狀逐漸消失,最終45例均按時隨訪并完成研究。

2.兩組患者一般資料比較:對照組男21例、女19例,平均年齡(49.58±6.26)歲,平均BMI(27.81±3.37)kg/m2;實驗組男23例、女性22例,平均年齡(45.56±10.01)歲,平均BMI(27.06±3.56)kg/m2。兩組患者年齡、性別、BMI比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3.兩組患者治療前后BMI、實驗室檢查指標(biāo)及BMD比較:兩組患者治療前所有指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者治療后FPG、HbA1c、BMI、FINS、HOMA-IR、β-CTX、AGEs均低于同組治療前,OC、ALP、TPⅠNP均高于同組治療前;實驗組治療后L2～4及左股骨頸BMD均高于同組治療前,FPG、HbA1c、BMI、HOMA-IR、β-CTX及AGEs水平均低于同期對照組,OC、ALP、TPⅠNP、L2～4及左股骨頸BMD均高于同期對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后BMI、實驗室檢查指標(biāo)及BMD比較

4.血清AGEs水平與BMD的相關(guān)性分析:多元線性回歸分析結(jié)果顯示,L2～4 BMD(r=-0.261)以及左股骨頸BMD(r=-0.719)均與血清AGEs呈負相關(guān)(P<0.05)。

討 論

在我國糖尿病患病率逐年上升的背景下,骨質(zhì)疏松作為T2DM患者常見并發(fā)癥之一[5],其患病率可達到糖尿病患者的半數(shù)以上[6],目前國際公認的預(yù)測骨折風(fēng)險的重要指標(biāo)仍然是BMD,但大量學(xué)者也表明BMD聯(lián)合骨質(zhì)量(除BMD外其他可影響骨強度的因素,包括骨結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)化和骨基質(zhì)礦化等)才是評估骨強度的重要指標(biāo)[7-9]。

AGEs是體內(nèi)大分子物質(zhì)的氨基與還原糖的醛基通過非酶催化產(chǎn)生的一組穩(wěn)定的終末產(chǎn)物[10],而糖尿病患者體內(nèi)的高糖微環(huán)境引起的AGEs蓄積更是引起糖尿病患者骨強度下降的元兇之一:AGEs的積累已被發(fā)現(xiàn)與糖尿病性骨質(zhì)疏松癥患者骨折風(fēng)險增加有關(guān)[11-13],就結(jié)構(gòu)特性而言,骨膠原纖維之間化學(xué)交聯(lián)的形成通過增加材料硬度降低了骨生物力學(xué)特性。此外,AGEs及其受體顯著抑制成骨細胞增殖及活性,誘導(dǎo)成骨細胞凋亡,同時降低骨吸收和破骨細胞分化過程,進而導(dǎo)致骨重建障礙[13-14],低骨轉(zhuǎn)換率進一步損害了骨質(zhì)量、降低BMD,甚至增加骨折風(fēng)險[15]。有研究指出,骨質(zhì)疏松患者血清AGEs水平與BMD呈負相關(guān)[16],更有研究證明了骨小梁AGEs和BMD呈顯著負相關(guān)[17],這也與本研究結(jié)果一致。

司美格魯肽作為GLP-1 RA,有臨床研究發(fā)現(xiàn)無論是低劑量還是高劑量,其在血糖和體質(zhì)量控制上均優(yōu)于其他降糖藥物甚至其他GLP-1RA制劑[18],且司美格魯肽半衰期更長,有較強的心血管獲益[19],甚至可改善腎臟結(jié)局[20],可更好地綜合改善T2DM患者遠期生存質(zhì)量。有基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),GLP-1RA對AGEs誘導(dǎo)的慢性糖尿病性骨損傷起到改善骨微結(jié)構(gòu)的作用,其機制可能是通過增加OC、ALP來抑制骨吸收[21-23]、也可能是通過抑制AGEs表達來改善骨膠原的降解[24],進一步促進成骨分化和骨形成[25-26],本研究結(jié)果與之相符。

綜上,二甲雙胍和司美格魯肽均可有效控制T2DM患者血糖,且可改善T2DM患者骨代謝、胰島素抵抗及BMD,且能優(yōu)效降低血清AGEs水平;二者聯(lián)用患者獲益更大,尤其是在改善BMD方面,司美格魯肽效果更顯著,血清AGEs與BMD呈負相關(guān)。

新型司美格魯肽口服制劑即將在我國上市,皮膚自體熒光作為一種非侵入性的評估皮膚AGEs水平的替代方法也逐漸普及,除此之外,以上大量文獻已證明AGEs與骨結(jié)構(gòu)、骨轉(zhuǎn)化和骨基質(zhì)礦化等顯著相關(guān),AGEs或許可作為一種評估骨質(zhì)量的指標(biāo)之一。因此,無創(chuàng)皮膚AGEs檢測未來在評估患者骨質(zhì)量方面有很大的潛能,甚至作為單用BMD評估患者骨強度的不足之處的補充,后期我們也將擴大樣本量,進一步觀察患者用藥后的不良反應(yīng),采用更完善的臨床試驗方案進行研究。