球蛋白及血清蛋白電泳在多發(fā)性骨髓瘤早期診斷中的應(yīng)用探索

秦福麗 郭志強(qiáng) 閆春艷 田冬華 宋君君 劉凱

多發(fā)性骨髓瘤(MM)是漿細(xì)胞惡性增殖性疾病,單克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)是MM的重要臨床和實(shí)驗(yàn)室特征,也是導(dǎo)致相關(guān)器官損傷的重要致病因素[1-4]。MM初診時(shí)臨床表現(xiàn)多樣,初診時(shí)入院科室也常常不是血液科,為提高其早期診斷率,我院在2017年成立多發(fā)性骨髓瘤多學(xué)科會診(MM-MDT)小組?，F(xiàn)將3年來MM-MDT患者進(jìn)行歸納分析,評價(jià)球蛋白、血清蛋白電泳(SPE)在MM早期診斷中的價(jià)值。

對象與方法

1.對象:選取2017年8月～2020年10月我院經(jīng)MM-MDT會診的住院患者638例,其中男 342例,女 296例,年齡41～82歲,平均年齡(64.5±1.0)歲。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)生化檢查中球蛋白>40 g/L;(2)年齡>40歲。

2.方法:收集所有患者的臨床資料、球蛋白水平、SPE、免疫固定電泳、血清游離輕鏈、骨髓細(xì)胞學(xué)及骨髓病理檢測結(jié)果。SPE應(yīng)用血清蛋白檢測試劑盒進(jìn)行規(guī)范檢測和分析。記錄確診患者疾病類型、確診MM患者臨床情況及確診漿細(xì)胞疾病患者科室來源。

結(jié) 果

1.所有患者SPE、免疫固定電泳及后續(xù)檢測情況:所有患者中SPE陽性559例(87.6%,其中287例患者未行進(jìn)一步檢查),SPE、免疫固定電泳結(jié)果均陽性272例(42.6%,其中80例患者未行進(jìn)一步檢查),意義未明M蛋白血癥16例(2.5%,骨髓細(xì)胞學(xué)、骨髓流式及染色體檢查無異常),確診176例(27.6%)。

2.確診患者疾病類型:(1)血液系統(tǒng)疾病135例:漿細(xì)胞疾病112例[20.03%(112/559),其中意義未明的單克隆免疫球蛋白病(MGUS) 47例(41.96%)、MM 57例(50.89%)、肺漿細(xì)胞瘤1例(0.89%)、漿細(xì)胞白血病3例(2.67%)、系統(tǒng)性淀粉樣變性1例(0.89%)、冒煙性骨髓瘤2例(1.78%)、Castleman病1例(0.89%)];淋巴增殖性疾病19例[3.40%(19/559),其中淋巴瘤17例(89.47%)、慢性淋巴細(xì)胞白血病2例(11.76%)];髓系腫瘤4例[0.72%(4/559),其中骨髓增生異常綜合征(MDS)2例(50.00%)、MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN)2例(50.00%)];(2)實(shí)體瘤26例[4.65%(26/559),其中肺癌8例(30.76%)、膀胱癌2例(7.69%)、前列腺癌6例(23.07%)、食管癌1例(3.85%)、肝癌2例(7.69%)、腎癌2例(7.69%)、陰莖癌1例(3.85%)、卵巢癌2例(7.69%)、膽管癌1例(3.85%)、宮頸癌1例(3.85%])];(3)甲狀腺疾病4例(0.72%,4/559);(4)自身免疫性疾病4例[0.72%(4/559),其中自身免疫性肝炎1例(25.00%)、干燥綜合征2例(50.00%)、系統(tǒng)性血管炎1例(25.00%)];(5)肝炎6例[1.1%,6/559,其中乙肝3例(50.00%)、丙肝2例(33.33%)、戊肝1例(16.67%)];(6)結(jié)核1例(0.18%,1/559)。

3.確診MM患者臨床的情況:57例MM患者的M蛋白類型以IgG(30例,52.6%)最常見,其他依次為IgA(13例,22.8%)、κ(6例,10.5%)、IgD(3例,5.3%)、λ(3例,5.3%)、IgM(2例,3.5%),未見IgE。骨髓漿細(xì)胞數(shù)多在10%～60%之間(50例,87.7%),≥60%僅有7例(12.3%)。臟器損害中以高鈣血癥最少見(2例,3.5%),其余為腎功能損害[15例(26.3%),其中4例需要血液凈化]、貧血(24例,42.1%)及骨骼損害[28例(49.1%),其中 9例需要骨科干預(yù)治療]。22例(38.6%)患者β2微球蛋白升高(>3mg/L),20例(35.1%)患者乳酸脫氫酶升高(>200U/L)。

4.確診漿細(xì)胞疾病患者科室來源:112例漿細(xì)胞疾病患者來源除血液科(15.2%)外,排在前4位依次為神經(jīng)內(nèi)科、骨科、心內(nèi)科、腎內(nèi)科,共占56.3%。見表1。

表1 確診漿細(xì)胞疾病科室來源

討 論

M蛋白是漿細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞單克隆惡性增殖所產(chǎn)生的一種異常免疫球蛋白,見于惡性單克隆丙種球蛋白血癥(如MM、惡性淋巴瘤等)、繼發(fā)性單克隆丙種球蛋白血癥(如急性白血病、冷球蛋白血癥等) 。70歲以上的老年人出現(xiàn)M蛋白血癥幾率約為3%。此類疾病大多缺乏特異性癥狀、體征,臨床上易漏診或誤診。隨著我國人口老齡化,提高這類疾病的早期診斷率非常重要[5]。如何有選擇地應(yīng)用檢查,才能既不增加患者負(fù)擔(dān)又可早期識別疾病,值得我們臨床醫(yī)生思索。

我們的研究對象為住院患者,若發(fā)現(xiàn)球蛋白升高,進(jìn)一步詢問核對病史(如肝炎、風(fēng)濕免疫疾病、甲狀腺疾病、慢性感染、腫瘤性疾病等),根據(jù)病史及體征判斷是否進(jìn)一步檢查SPE。SPE陽性時(shí),對于40歲以上存在不明原因骨痛、腰背痛或骨質(zhì)疏松、骨折、尿蛋白陽性或腎功能異常、不明原因貧血、1年內(nèi)合并感染≥4次、不明原因高鈣血癥、出凝血異常的患者,結(jié)合病史資料,進(jìn)行分析評判(如口腔潰瘍、齲齒、掉發(fā)、骨痛、盜汗、消瘦等),進(jìn)一步檢查(如抗核抗體譜、免疫球蛋白、補(bǔ)體、甲狀腺功能、鐵蛋白、SPE、血清游離輕鏈等);若有提示異常則進(jìn)一步查骨髓細(xì)胞學(xué)、免疫學(xué)、染色體等;最終綜合分析病例資料進(jìn)行診斷治療或隨訪。

本組球蛋白升高患者638例,進(jìn)一步查SPE陽性559例,陽性率87.6%;其中,確診血液系統(tǒng)疾病占24.2%,其中漿細(xì)胞疾病占20.0%。漿細(xì)胞疾病患者來源除血液科(15.2%)外,排在前4位依次為神經(jīng)內(nèi)科、骨科、心內(nèi)科、腎內(nèi)科,共占56.3%。均因明確癥狀如骨痛、骨折、胸悶、反復(fù)心絞痛、頭暈、下肢無力、發(fā)現(xiàn)腎功能異常、尿中泡沫增多、水腫、反復(fù)肺部感染、頑固性咳嗽、腹脹不適、鼻腔出血、反復(fù)耳鳴等而就診,但有27例(4.8%)因其他疾病就診發(fā)現(xiàn)球蛋白異常,進(jìn)一步檢查而確診。因有部分患者未進(jìn)一步檢查(SPE陽性中未進(jìn)一步檢查287例,SPE、免疫固定電泳均陽性中未進(jìn)一步檢查80例),若進(jìn)一步檢查可能確診患者會更多,這部分患者應(yīng)注意追蹤。

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療,能將癌癥扼殺在萌芽階段,如肺癌、乳腺癌和結(jié)直腸癌等癌癥篩查已被證明是一種有效的臨床手段[6-7],能使患者得到最早、最佳的治療效果,同時(shí)降低癌癥患者的身心痛苦和費(fèi)用支出。目前MM不提倡早期篩查,且無經(jīng)濟(jì)可行并適合多級醫(yī)院的方法[8]。Li等[9]將SPE放入肝功能檢查項(xiàng)目中進(jìn)行,會提高M(jìn)M早期診斷率,患者臟器損害明顯降低,延長總生存時(shí)間。本研究中MGUS 47例,占漿細(xì)胞疾病42.0%。MGUS可能會發(fā)展成MM、淋巴瘤等疾病,高?；颊邞?yīng)加強(qiáng)隨訪,以便及早干預(yù),減少臟器損害及致殘率[10-12]。MGUS診斷后的1年中M蛋白定量>0.1 g/dl與發(fā)展為MM的較高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),要進(jìn)行頻繁監(jiān)測,及早發(fā)現(xiàn)和診斷MM。未來會針對這類患者如何進(jìn)行預(yù)防、干預(yù)、評估等開展研究[13-14]。目前觀察患者中有2例高危型MGUS,1例18個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)镸M,僅有生化指標(biāo)異常,未造成靶器官損害,已啟動治療。

本研究 57例MM患者中腎功能損害15例(26.3%),其中4例需要血液凈化;骨骼損害28例(49.1%),其中9例需要骨科干預(yù)治療;骨髓漿細(xì)胞比例在60%以上7例。57例患者均存在多臟器損害、生活質(zhì)量下降且住院費(fèi)用增加。如何能更早識別癥狀性骨髓瘤值得進(jìn)一步總結(jié)資料。

一級醫(yī)院以及部分二級醫(yī)院無法行SPE、免疫固定電泳檢查,但若注意將患者臨床資料與球蛋白結(jié)合,可以識別高風(fēng)險(xiǎn)人群,對可疑漿細(xì)胞疾病患者要及早請上級醫(yī)院會診或轉(zhuǎn)診,以提高疾病的發(fā)現(xiàn)率。本研究發(fā)現(xiàn),以球蛋白為觀察指標(biāo)來決定下一步檢查,既提高了隱匿疾病診斷率,又減少了疾病誤診率,且不增加患者負(fù)擔(dān),便于推廣。Rustad等[15]探索研究MM的病因?qū)W及如何能早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)疾病,將來可能會給臨床提供常規(guī)檢測方法,值得期待。

綜上所述,我們國家各級醫(yī)院尤其是一、二級醫(yī)院醫(yī)生應(yīng)提高對漿細(xì)胞疾病的認(rèn)識,可以常規(guī)應(yīng)用肝功能中球蛋白的檢測以提高對漿細(xì)胞疾病的早期診斷率,有利于減少誤診且方法簡單、經(jīng)濟(jì)易行。根據(jù)疾病情況及時(shí)進(jìn)一步行SPE檢查,有助于提高我國MM患者的早期診斷率,減少臟器損害,延長生存期。本研究中球蛋白升高的最佳界定值、SPE的假陰性應(yīng)如何預(yù)防等方面尚有待進(jìn)一步探索;同時(shí)對早期診斷MM的組織損傷情況和規(guī)范治療后的生存預(yù)后情況應(yīng)進(jìn)一步關(guān)注。