血清乳脂肪球表皮生長因子8與老年2型糖尿病患者發(fā)生頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系

羅登 冉文卓 齊林 葉迎春

由于人口老齡化,我國老年糖尿病患者比例逐年增加[1]。根據(jù)《中國老年2型糖尿病防治措施專家共識(shí)(2018年版)》,將年齡≥60歲的糖尿病患者定義為老年糖尿病,而西方國家是≥65歲[2]。目前糖尿病患者在老年人群中占20%左右[其中2型糖尿病(T2DM)占95%以上],而高達(dá)45%以上的老年人處于糖尿病前期狀態(tài),這給我國老年人群的健康生活帶來沉重壓力。糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化是心腦血管疾病的基礎(chǔ)病理改變,也是腦卒中高危促進(jìn)因素之一[3]。有研究顯示,血清乳脂肪球表皮生長因子8(MFG-E8)水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)程度相關(guān)[4],但是這種相關(guān)性是否受年齡、體重、空腹血糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)等代謝性指標(biāo)的影響尚未闡明。本研究旨在探討血清MFG-E8與老年T2DM患者這一特殊人群CAS的相關(guān)性。

對象與方法

1.對象:選取2017年9月～2019年9月于武漢市第一醫(yī)院就診的老年T2DM患者89例,其診斷均符合1999年WHO及《中國老年2型糖尿病(T2DM)防治措施專家共識(shí)(2018年版)》中糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],其中男42例、女47例,年齡60～80歲,平均年齡(71.310±4.855)歲。入組患者常規(guī)用藥情況:45例(50.6%)使用口服降糖藥物如二甲雙胍、阿卡波糖等;19例(21.3%)使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合口服降糖藥;25例(28.1%)使用預(yù)混胰島素。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)糖尿病急性并發(fā)癥(糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷);(2)伴有嚴(yán)重心功能不全[紐約心臟病學(xué)協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)3級(jí)及以上]、肝功能不全(Child-Pugh分級(jí)C級(jí),或AST和ALT水平升高超過正常水平3倍以上,或AST/ALT>1)、腎功能不全(慢性腎臟病分期3期及以上)等;(3)全身性免疫系統(tǒng)疾病及慢性感染性疾病;(4)近期服用過糖皮質(zhì)激素類藥物;(5)近期發(fā)生冠心病、腦卒中。根據(jù)頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果[6],將89例患者分為CAS組(47例)和非CAS組(NCAS組,42例),再選取同期來自同一醫(yī)院體檢中心的非糖尿病健康體檢者42例作為正常對照組(NC組)。本研究經(jīng)武漢市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)[〔2016〕IEC(S025)號(hào)],所有受試者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)資料收集:收集所有受試者的一般臨床資料[年齡、性別、BMI、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)]及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[FPG、HbA1c、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及MFG-E8]。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清MFG-E8水平。

(2)CAS的檢查與判定:采用多功能彩色多普勒超聲診斷儀檢測雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度。檢查前囑患者去枕采取平臥位的姿勢,使其頭后仰并適當(dāng)偏向?qū)?cè),隨后自頸動(dòng)脈起始部開始,利用超聲探頭依次對雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸動(dòng)脈分叉部及頸內(nèi)動(dòng)脈進(jìn)行逐節(jié)段探測,檢測頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度(IMT)[7]。IMT≥1 mm或合并頸動(dòng)脈斑塊形成診斷為CAS。

結(jié) 果

1.3組受試者一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較:BMI、FPG、HbA1c、HDL-C、LDL-C及MFG-E8比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NCAS組及CAS組患者FPG、HbA1c、LDL-C、hs-CRP、MFG-E8水平均高于NC組,HDL-C水平均低于NC組;NCAS組患者h(yuǎn)s-CRP水平高于NC組;CAS組患者TG、hs-CRP水平均高于NC組,年齡、FPG、HbA1c、TC、LDL-C、MFG-E8水平均高于NCAS組,HDL-C水平低于NCAS組(P<0.05)。見表1。

表1 3組受試者一般臨床資料及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

2.老年T2DM患者M(jìn)FG-E8水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析:采用多元線性逐步回歸分析校正年齡、性別、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP的影響后,Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示MFG-E8與SBP(r=-0.245)、FDG(r=-0.773)、HbA1c(r=-0.456)、TC(r=-0.324)、LDL-C(r=-0.321)均呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。

3．老年T2DM患者發(fā)生CAS的多因素logistic回歸分析:以是否合并CAS為因變量,以年齡、性別、BMI、SBP、DBP、FPG、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP及MFG-E8為自變量,多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示,年齡、FPG、HbA1c、TC、LDL-C及MFG-E8均為老年T2DM患者發(fā)生CAS的影響因素,其中HDL-C為其保護(hù)因素,年齡、FPG、HbA1c、TC、LDL-C及MFG-E8均為其危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表2 老年T2DM患者發(fā)生CAS的多因素logistic回歸分析

討 論

糖尿病作為慢性疾病之一,目前已成為我國的重要公共衛(wèi)生問題[8]。據(jù)中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院滕衛(wèi)平教授發(fā)表在《英國醫(yī)學(xué)雜志》(BMJ)最新數(shù)據(jù)顯示[9],我國糖尿病患病率已高達(dá)12.8%[美國糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)標(biāo)準(zhǔn)],若使用WHO標(biāo)準(zhǔn)則這一比例為11.2%,即約1.298億人,形勢十分嚴(yán)峻。動(dòng)脈粥樣硬化是T2DM患者主要合并癥之一,合并動(dòng)脈粥樣硬化的T2DM患者發(fā)病率和死亡率明顯增加[10]。與普通人群相比,動(dòng)脈粥樣硬化如果發(fā)生在T2DM患者中,往往發(fā)病會(huì)更早,且進(jìn)展速度更快[11]。從病理學(xué)上來看,病變更彌散、廣泛,主要累及遠(yuǎn)端血管。Mostaza等[12]的報(bào)道顯示,CAS的發(fā)病率在新診斷T2DM患者中高達(dá)64.2%,使得急性缺血性腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。老年糖尿病患者往往基礎(chǔ)疾病較多、病史相對較長,動(dòng)脈粥樣硬化比例較高,而動(dòng)脈內(nèi)膜增厚病例數(shù)較少,因而本研究選擇了老年人較為常見的分組CAS組,與正常組進(jìn)行對比比較。因此,探索分析T2DM患者發(fā)生CAS的影響因素對于降低心腦血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

MFG-E8又稱乳粘連蛋白,是一種膜相關(guān)糖蛋白,最初發(fā)現(xiàn)于乳汁和乳腺上皮細(xì)胞[13]。MFG-E8的主要功能是在整合素avb3和avb5之間對運(yùn)動(dòng)吞噬細(xì)胞和凋亡細(xì)胞的作用中起橋梁作用[14]。多項(xiàng)研究顯示,MFG-E8參與機(jī)體很多生理和病理過程,包括免疫和炎癥反應(yīng)[15]、器官內(nèi)穩(wěn)態(tài)、組織修復(fù)與重塑[16]、創(chuàng)傷相關(guān)凝血病及動(dòng)脈硬化[17]等。Ait-Oufella等[18]的研究發(fā)現(xiàn),骨髓來源細(xì)胞中缺乏MFG-E8可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化中凋亡細(xì)胞“尸體”的積累,改變保護(hù)性免疫反應(yīng),從而加速斑塊的形成,這表明MFG-E8與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成過程有密切聯(lián)系,推測該效應(yīng)可能與吞噬細(xì)胞的作用有關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),無論是否合并CAS,老年T2DM患者M(jìn)FG-E8水平均高于對照組。我們發(fā)現(xiàn),CAS組的老年T2DM患者M(jìn)FG-E8水平低于NCAS組。該結(jié)果與Ait-Oufella等[18]動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果相似,當(dāng)MFG-E8水平降低或缺乏時(shí)候,機(jī)體抗炎作用減弱,可能進(jìn)一步激活與吞噬細(xì)胞凋亡過程有關(guān)的過程,進(jìn)而促進(jìn)動(dòng)脈硬化的進(jìn)程。

實(shí)際上高血糖和血脂代謝紊亂與動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系已得到廣泛證實(shí),但機(jī)理尚未完全闡明。而以往研究中少數(shù)關(guān)于MFG-E8與血脂代謝方面的探索可以幫助理解上述現(xiàn)象的產(chǎn)生和之間潛在的聯(lián)系。Yu等[19]的研究可以從動(dòng)物學(xué)和分子生物學(xué)層面幫助理解這種聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠MFG-E8通過細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)和單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1信號(hào)通路在糖尿病的動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用,通過下調(diào)主動(dòng)脈中MFG-E8表達(dá)及其血清水平來顯著抑制db/db小鼠動(dòng)脈壁的變化,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化形成。他們推測,檢測血清中MFG-E8的水平或可作為預(yù)測糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化患者預(yù)后的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn),MFG-E8與老年T2DM患者SBP、FPG、HbA1c、TC、LDL-C均呈負(fù)相關(guān),且多因素logistic回歸分析結(jié)果提示年齡、FPG、HbA1c、TC、LDL-C及MFG-E8均是老年T2DM患者發(fā)生CAS的危險(xiǎn)因素。由此推測,當(dāng)SBP、FPG、HbA1c、TC、LDL-C越來越“糟糕”時(shí),血清MFG-E8水平就會(huì)越低,最終CAS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)就越高。

與此類似,Dai等[20]在冠心病領(lǐng)域研究中也發(fā)現(xiàn),冠心病組的血清MFG-E8水平較低。急性心肌梗死組的血清MFG-E8水平明顯低于穩(wěn)定型心絞痛組。鑒于血清MFG-E8水平與冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度和發(fā)生臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),因此認(rèn)為MFG-E8有可能成為包括冠心病在內(nèi)等血管并發(fā)癥的標(biāo)志。由于上述研究均屬于回顧性研究,樣本量有限,而且參與影響CAS的因素較多,因此還有待豐富大樣本進(jìn)行前瞻性試驗(yàn),并通過更多的基礎(chǔ)性實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步明確。

綜上,在老年T2DM患者CAS的發(fā)生發(fā)展過程中,血清MFG-E8水平的變化可能起著重要的作用。這為探索老年T2DM患者CAS的形成及其心腦血管意外事件的預(yù)防和治療提供了新的研究方向和理論線索。