肥胖對(duì)代謝相關(guān)脂肪性肝病血清學(xué)影響的研究進(jìn)展

何騰飛 閆婉玉 劉凱歌

代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)是基于肝組織活檢、影像學(xué)、血清學(xué)標(biāo)志物均提示存在脂肪肝,且同時(shí)滿足以下三項(xiàng)條件之一:超重/肥胖、2型糖尿病(T2DM)、代謝功能障礙,并明確提出MAFLD可與病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝損傷或自身免疫性肝炎等其他肝病共存[1-2]。2020年初,以Eslam等[3]學(xué)者倡議將NAFLD的疾病命名更改為MAFLD。NAFLD作為排他性診斷,定義中“非酒精性”的含義是指無(wú)過(guò)量飲酒史且無(wú)其他原因?qū)е轮靖蝃4]。而MAFLD是一個(gè)包含性診斷,是指NAFLD中由于代謝功能障礙所致的群體,盡管兩者有交集,但分別具有不同流行病學(xué)特征和臨床表現(xiàn)。有報(bào)道顯示MAFLD合并年老、飲酒量多的患者肝硬度值較NAFLD高,ALT、AST、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平更加顯著,肝臟纖維化比例更高[5]。因此,可認(rèn)為MAFLD較NAFLD更能準(zhǔn)確反映脂肪性肝病的本質(zhì),但兩者不能完全等同。MAFLD可導(dǎo)致肝功能受損、肝硬化,最終發(fā)展為肝癌。因此,應(yīng)對(duì)MAFLD患者進(jìn)行早期篩查,及早進(jìn)行干預(yù)治療。肝組織活檢是目前診斷MAFLD的“金標(biāo)準(zhǔn)”及可明確肝損傷程度及纖維化存在的唯一可靠方法,但由于有創(chuàng)性及取樣誤差,有一定的感染率、死亡率,臨床應(yīng)用受限性[6]。

一、血清學(xué)標(biāo)志物

1.炎癥血清標(biāo)志物:MAFLD人群血清中有許多炎癥標(biāo)志物,包括腫瘤壞死因子(TNF-α)、IL-6、IL-8和IL-18等因子在代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)的炎癥反應(yīng)中起作用[7]。

(1)TNF-α:TNF-α主要是庫(kù)普弗細(xì)胞激活時(shí)產(chǎn)生,具有向肝臟招募外周巨噬細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的能力,可加劇肝臟炎癥。Jorge等[8]發(fā)現(xiàn),肥胖MAFLD人群臟器中白色脂肪組織TNF-α的信使RNA水平表達(dá)更高。

(2)IL-18:IL-18與胰島素抵抗、肥胖和代謝綜合征(MS)有關(guān)。在肥胖型MAFLD兒童中,自身的內(nèi)在影響因素小,IL-18可作為肥胖兒童早期肝脂肪變性的標(biāo)志物。Marta等[9]對(duì)肥胖兒童的研究結(jié)果顯示,晚期肝脂肪變性肥胖兒童的血清IL-18水平顯著升高,證實(shí)了肥胖型兒童MAFLD與IL-18的關(guān)系。

(3)α-酮戊二酸:α-酮戊二酸是檸檬酸循環(huán)中產(chǎn)物,其改變反映了肝功能缺陷。Rodri等[10]的研究發(fā)現(xiàn),在肝細(xì)胞中脂肪經(jīng)過(guò)β氧化使α-酮戍二酸顯著增加。故提出α-酮戊二酸可作為診斷MAFLD的生物標(biāo)志,篩查肥胖人群是否存在MAFLD。

(4)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(FGF21):FGF21主要由肝組織產(chǎn)生。Li等[11]的研究結(jié)果顯示,肥胖、MS、T2DM及MAFLD人群中血清FGF21水平均明顯升高,且在MAFLD患者中隨著肝臟脂肪變性的加重而逐步升高,提示FGF21可作為MAFLD早期篩查的標(biāo)志物,血清和肝組織的FGF21水平與肝內(nèi)脂肪含量均呈正相關(guān)。

2.纖維化血清標(biāo)志物:隨著B(niǎo)MI的升高,MAFLD患者代謝異常的比例、肝臟炎癥程度及纖維化程度升高[12]。纖維化血清標(biāo)志物主要包括Ⅲ型膠原(PCⅢ)、前體C3蛋白(PRO-C3)、透明質(zhì)酸(HA)和金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)。其中TIMP在肥胖型MAFLD患者中出現(xiàn)差異,其余三個(gè)尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)研究。

TIMP分為T(mén)IMP-1和TIMP-2,均反映了肝纖維化和纖溶過(guò)程中組織基質(zhì)重構(gòu)。Abdelaziz等[13]的研究表明,血清TIMP-1在所有肥胖人群(包括肥胖型MAFLD患者)中升高,但TIMP-2僅在肥胖型MAFLD人群中升高。Kwok等[14]在對(duì)MAFLD肥胖型兒童的研究中發(fā)現(xiàn),TIMP-1和TIMP-2都可反映MAFLD兒童肝纖維化的狀態(tài),以血清TIMP-1更可靠。

二、評(píng)分模型

1.肝臟脂肪變性的評(píng)分模型:在進(jìn)行篩查是否存在肝臟脂肪變性時(shí),脂肪肝指數(shù)、肝臟脂肪變性指數(shù)均受體重的影響,對(duì)肥胖的MAFLD人群的篩查有了更高效能(表1)。

表1 肝臟脂肪變性的評(píng)分模型

(1)脂肪肝指數(shù)(FLI):FLI由BMI、腰圍(WC)、血清甘油三酯(TG)和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)組成。FIL≥30則診斷為MAFLD,FLI的計(jì)算公式較繁瑣,可參考該文獻(xiàn)[15]。根據(jù)模型發(fā)現(xiàn),BMI、WC、TG、CCT水平越高,患者FLI值越高,即患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險(xiǎn)越大。

(2)肝臟脂肪變性指數(shù)(HSI):包括血清AST、ALT、BMI、性別和是否患有糖尿病,HSI=8×(ACT/GOT)+BMI[16]。張德發(fā)等[17]研究HSI在不同人群中的診斷閾值均有所差別,考慮可能與合并疾病以及長(zhǎng)期應(yīng)用藥物造成糖脂代謝異常、胰島素抵抗,脂蛋白合成障礙等因素有關(guān)。

(3)NAFLD肝脂評(píng)分(LFS):LFS是一種更靈敏評(píng)估肝臟脂肪含量的模型,LFS=-2.89+1.18×MS+0.45×T2DM+0.15×空腹胰島素(FINS,mU/L)+0.04×AST(U/L)-0.94×AST/ALT[18]。該模型增加了FINS水平這一指標(biāo),提高了肥胖人群MAFLD的篩查率。

2.纖維化的評(píng)分模型:NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)、FIB-4、AST/PLT比值(APRI)、BARD對(duì)于纖維化均有較高的陰性預(yù)測(cè)值,提示可排除沒(méi)有晚期纖維化的患者,避免不必要的肝活檢。但在肥胖人群中,評(píng)分產(chǎn)生了一些變化,應(yīng)該將這些指標(biāo)重新量化,制定新的cut-off值衡量肥胖型MAFLD患者(表2)。

(1)FIB-4:最初是預(yù)測(cè)丙型和HIV合并感染者肝臟晚期纖維化而開(kāi)發(fā)的評(píng)分,目前在MAFLD中得到證實(shí)[20]。FIB-4=年齡(歲)×AST(U/L)/[PLT(×109/L)×ALT(U/L)1/2][21]。然而,Ooi等[22]研究發(fā)現(xiàn)cut-off值應(yīng)由3.25下調(diào)到0.74,顯著纖維化的陰性預(yù)測(cè)值(NPV)從78.0%到88.1%,從而更好地預(yù)測(cè)顯著纖維化,此觀點(diǎn)與Meneses等[23]的研究結(jié)論相似,cut-off值下調(diào)到0.92,顯著纖維化的NPV從85.4%上升到89.2%。

(2)NFS:NFS=-1.675 +0.037×年齡(歲)+0.094×BMI+1.13×空腹血糖異常/糖尿病+0.99×AST/ALT-0.013×PLT(109/L)-0.66×白蛋白(g/dl)[24]。Ooi等[22]的研究中NFS cut-off值下調(diào),從0.676下調(diào)到-1.292,顯著纖維化的NPV從76.7%到85.3%,同時(shí)與Meneses等[23]的結(jié)論相同,NFS cut-off值由0.676下調(diào)到-1.174,NPV從82.5%到86.7%。因此使用較低的NFS cut-off值將會(huì)決定肥胖者是否需要進(jìn)行活檢。

(3)BARD:計(jì)算簡(jiǎn)單、易于獲得。BMI≥28 kg/m2為1分、AST/ALT≥0.8為2分、有T2DM為1分,上述三者相加得分≥ 2分,即考慮嚴(yán)重肝臟纖維化[25]。在肥胖人群的研究,BARD發(fā)生了微小的變化,Meneses等[23]建議BARD cut-off值由2到3,顯著纖維化的NPV從94.1%到95.5%。

(4)APRI:APRI=〔[AST(IU/L)/AST正常值上限(IU/L)]/PLT(×109/L)〕×100。最初用于評(píng)估丙肝的肝纖維化嚴(yán)重程度,逐漸被應(yīng)用于MAFLD研究[20]。在肥胖人群中,Meneses等[23]建議APRI cut-off值由0.98下調(diào)到0.22,顯著纖維化的NPV從85.4%到90.3%。與Ooi等[22]的研究一致,cut-off值由0.7下降到0.2,NPV從76.8%上升到88.6%。

三、總結(jié)

目前,MAFLD的血清學(xué)及評(píng)分模型研究廣泛,主要優(yōu)點(diǎn)是隨時(shí)間推移易于重復(fù)、費(fèi)用低,對(duì)治療前病情評(píng)估和監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展有不可替代作用。肥胖是MAFLD的高危因素,且在MAFLD群體中普遍存在,因此需要對(duì)肥胖型MAFLD人群進(jìn)行篩查。大量的血清標(biāo)志物及評(píng)分模型因MAFLD患者存在肥胖的原因,致使血清標(biāo)志物及評(píng)分模型產(chǎn)生與非肥胖人群不一樣的結(jié)果,因此對(duì)于不同的人群,需要將某些評(píng)分模型的cut-off值進(jìn)一步細(xì)化,對(duì)于不同的個(gè)體選用針對(duì)該個(gè)體最優(yōu)的血清標(biāo)志物或評(píng)分模型,特別是兒童、老年人群、肥胖人群,排除肥胖因素對(duì)于MAFLD的患者產(chǎn)生誤差的血清標(biāo)志物或評(píng)分模型,在不同肥胖人群中篩查MAFLD時(shí),應(yīng)該選用不同的血清標(biāo)志物,在肥胖型兒童患者中,著重可采用TNF-α、TIMP-1、IL-18等血清標(biāo)志物篩查MAFLD。肥胖成年人群篩查MAFLD的標(biāo)志物有TNF-α、IL-18 、α-酮戊二酸、FGF21。在評(píng)分模型中,對(duì)于肥胖MAFLD患者及老年人群(>65歲)制定新的cut-off值篩查纖維化。對(duì)于肥胖型MAFLD患者的非侵入性評(píng)分中最準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)性評(píng)分檢查是APRI和FIB-4,兩者均不受BMI的影響。學(xué)者們建立了多種評(píng)分模型(HIS、FLI、NFS、APRI、BARD等),然而這些模型都有局限性,單獨(dú)使用不適合取代肝臟活檢。