早期食管癌及癌前病變內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)術(shù)后疼痛的危險(xiǎn)因素研究

賈冬梅 郜元軍 童強(qiáng) 李勝保 金曙 劉曉波

內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)出現(xiàn)于20世紀(jì)90年代,被廣泛應(yīng)用于早期食管癌及癌前病變的治療[1]。在許多研究中(發(fā)表了970多個(gè)案例)證明了ESD用于早期食管癌的安全性和有效性,技術(shù)成功率為99%[2-3]。雖然ESD對(duì)于早期食管癌是一種非常有效的技術(shù),但食管管腔較窄、管壁較薄,由于器械設(shè)備、內(nèi)窺鏡技術(shù)、操作者的操作經(jīng)驗(yàn)、患者的全身狀況等因素仍然存在相對(duì)較高的并發(fā)癥發(fā)生率[4-5]。食管ESD常見并發(fā)癥有出血(0～5.2%)[6-8]、穿孔(0～6.9%)[3,6,8-9]及狹窄(6.8%～17.2%)[8,10-11],除這些常見并發(fā)癥外,ESD術(shù)后還經(jīng)常出現(xiàn)疼痛、發(fā)熱等并發(fā)癥,有效預(yù)防和治療并發(fā)癥是早期食管癌內(nèi)鏡治療的關(guān)鍵。目前關(guān)于ESD術(shù)后疼痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素相關(guān)研究較少,本研究回顧性分析湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院2014年1月～2021年5月因食管病變行ESD治療的患者,以探究食管ESD術(shù)后疼痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素,為臨床進(jìn)一步制定防治措施提供參考和依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:納入2014年1月～2021年5月湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院因食管病變而施行ESD治療的患者311例,其中男231例、女80例,年齡37～86歲,平均年齡(59.74±8.30)歲。按照術(shù)后是否需要止痛藥物緩解疼痛,將所有患者分為無(wú)痛組(250例)和疼痛組(61例)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)均成功完成ESD;(2)均通過術(shù)后病理證實(shí)為早期食管癌或癌前病變;(3)臨床及內(nèi)鏡資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)單純食管病變且為多病灶;(2)食管分段切除;(3)術(shù)后有明顯的縱隔或皮下氣腫,經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)為穿孔;(4)食管和胃同時(shí)行ESD;(5)術(shù)后病理診斷為食管平滑肌瘤、黏膜慢性炎癥或角化不良等。本研究經(jīng)湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)ESD過程:①病灶識(shí)別和標(biāo)記;②黏膜下注射;③邊緣切開;④黏膜下剝離;⑥標(biāo)本處理:將切下的病變用大頭針固定于平板上,中性甲醛液固定送病理檢查,標(biāo)注口側(cè)緣、肛側(cè)緣及距門齒距離用于病理檢查以評(píng)估水平和垂直邊緣[12]。所有ESD過程均由本院2名高年資醫(yī)師進(jìn)行操作。術(shù)后所有患者均禁食、禁水3天,同時(shí)接受靜脈注射質(zhì)子泵抑制劑、抗生素或止血藥物等治療。術(shù)后對(duì)患者密切監(jiān)測(cè),記錄不良事件發(fā)生情況。體溫(腋下)每天測(cè)量3次,直到出院。

(2)術(shù)后組織學(xué)評(píng)估:切除的標(biāo)本固定在福爾馬林溶液中,并以2 mm的間隔連續(xù)垂直切片,進(jìn)行組織病理學(xué)評(píng)估,包括腫瘤侵犯深度、組織學(xué)類型、垂直和水平切除邊緣狀態(tài)及淋巴血管侵犯情況。ESD術(shù)后標(biāo)本面積以病理報(bào)告為準(zhǔn),所有術(shù)后標(biāo)本都類似于橢圓形,故標(biāo)本面積(cm2)=[π×標(biāo)本長(zhǎng)徑(cm)×標(biāo)本短徑(cm)]/4。環(huán)周大小為ESD術(shù)后標(biāo)本橫徑占食管環(huán)周橫徑的比例。目前國(guó)內(nèi)較為公認(rèn)的早期食管癌定義指病灶局限于黏膜層和黏膜下層,不伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌[12]。低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(LGIN)相當(dāng)于輕、中度異型增生,高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變(HGIN)則相當(dāng)于重度異型增生及原位癌[12]。浸潤(rùn)深度分為M1(局限于黏膜上皮層)、M2(局限于黏膜固有層)、M3(限于黏膜肌層)及SM(達(dá)到黏膜下層),SM又可分為SM1(黏膜下浸潤(rùn)深度≤200 μm)和SM2(黏膜下浸潤(rùn)深度>200 μm)[13]。

(3)觀察指標(biāo):收集所有患者的一般臨床資料、病理資料及并發(fā)癥發(fā)生情況。切除標(biāo)本的水平和垂直切緣均為陰性稱為完全切除[2]。水平切緣和垂直切緣陰性且沒有淋巴管和血管侵犯的標(biāo)本為治愈性切除,否則為非治愈性切除[12],此外,超出ESD適應(yīng)證的病變亦認(rèn)為是非治愈性切除[14]。ESD術(shù)后72 h內(nèi)需要任何鎮(zhèn)痛藥(如非甾體類抗炎藥物或阿片類止痛藥物等)治療胸骨后疼痛的患者定義為ESD術(shù)后疼痛陽(yáng)性[15](需排除其他原因所致的疼痛,且不考慮使用止痛藥物的次數(shù)及止痛藥物的種類)。ESD術(shù)后72 h內(nèi)體溫>37.3 ℃為定義為ESD術(shù)后發(fā)熱。

結(jié) 果

1.早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后患者臨床病理特征:本研究311例患者,病變面積0.31～20.03 cm2,平均病變面積(5.779±3.981)cm2;完全切除率93.6%(291/311),治愈性切除率92.6%(288/311)。病變位置:胸上段27例(8.68%)、胸中段195例(62.70%)、胸下段89例(28.62%);病理類型:LGIN 45例(14.47%)、HGIN 205(65.92%)、鱗狀細(xì)胞癌61例(19.61%);浸潤(rùn)深度:M1 228例(73.31%)、M2 37例(11.90%)、M3 25例(8.04%)、SM 21例(6.75%);環(huán)周大小:<50% 278例(89.39%)、50%～70% 11例(3.54%)、>70% 22例(7.07%)。

2.早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后患者疼痛的危險(xiǎn)因素分析:單因素分析結(jié)果顯示,患者年齡、病變位置、病變面積、環(huán)周大小均是ESD術(shù)后疼痛的影響因素(P<0.05),見表1。進(jìn)一步行多因素logistic回歸分析,結(jié)果顯示患者年齡、病變位置位于胸下段均是ESD術(shù)后疼痛發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表2。

表1 早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后患者疼痛的單因素分析[例,(%)]

表2 早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后患者疼痛的多因素logistic回歸分析

討 論

疼痛是人體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷或異常刺激導(dǎo)致大腦不愉快的情緒反應(yīng),是人體自我保護(hù)的重要機(jī)制和正常生理特征,而術(shù)后疼痛是一類特殊類型的疼痛[16]。

本研究中食管ESD術(shù)后疼痛發(fā)生率為19.61%。Choi等[17]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,98%的患者在胃ESD術(shù)后感到疼痛。Jung等[18]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,胃ESD術(shù)后需要止痛藥的中重度疼痛發(fā)生率為53.8%。Sakai等[15]的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示,食管ESD術(shù)后胸痛發(fā)生率為35.7%。上述研究中ESD術(shù)后疼痛發(fā)生率明顯高于本研究結(jié)果,造成此差異的原因之一可能是ESD術(shù)后疼痛沒有一個(gè)明確的定義及判斷標(biāo)準(zhǔn),且人體對(duì)疼痛的敏感性及特異性均存在較大的個(gè)體差異。另一原因可能是手術(shù)器官不同,上述研究器官多數(shù)為胃,而本研究則是食管,不同器官其疼痛傳導(dǎo)的機(jī)制有所不同。但是,總體來(lái)說ESD術(shù)后疼痛的發(fā)生率并不低,應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的注意。

有研究表明,ESD術(shù)后有電凝綜合征(PEECS)并發(fā)癥的發(fā)生,可導(dǎo)致發(fā)熱和腹痛[19-20]。PEECS的發(fā)生是由于漿膜燒傷或透壁燒傷,即在內(nèi)鏡治療過程中,熱通過高頻設(shè)備傳輸時(shí),肌肉層或漿膜燒傷[21-22]。還有多項(xiàng)研究表明,透壁燒傷和漏氣[22-23]、對(duì)酸過敏[18]、嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[24]、炎癥組織的收縮[18]、氣體膨脹[25]等可能是ESD術(shù)后疼痛發(fā)生的相關(guān)機(jī)制。在臨床工作中,我們發(fā)現(xiàn)食管ESD術(shù)后的患者在做吞咽動(dòng)作時(shí)會(huì)加劇疼痛,因此,我們猜測(cè)食管運(yùn)動(dòng)可能與食管ESD術(shù)后疼痛有關(guān),當(dāng)然這需要進(jìn)一步的研究來(lái)證明?；谏鲜鰴C(jī)制,一些研究者研究了局部[26]和全身[27]使用類固醇類激素、在ESD期間或術(shù)后使用利多卡因[28]或芬太尼貼片[17]、預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑[18]、圍術(shù)期采用系統(tǒng)性聯(lián)合個(gè)體化干預(yù)[29]、術(shù)后使用掀針聯(lián)合化瘀止痛貼[30]等方法來(lái)緩解ESD術(shù)后疼痛。上述方法均能達(dá)到一定的效果,但未能得到最有效的方法,仍需要進(jìn)一步研究探討最佳減輕疼痛的方法。

本研究表明年齡、病變位置位于胸下段是早期食管癌及癌前病變ESD術(shù)后患者疼痛發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究表明,胃遠(yuǎn)端腫瘤和基線消化不良癥狀的患者在胃ESD術(shù)后更易出現(xiàn)疼痛[18]。另一項(xiàng)研究證明,女性、腫瘤位置和手術(shù)時(shí)間與胃EMR和ESD術(shù)后疼痛顯著相關(guān)[25]。而本研究中男性占大多數(shù),且性別與ESD術(shù)后疼痛無(wú)相關(guān)性,與上述研究存在一定的差異,可能與食管癌發(fā)病率的男女差異有關(guān),且男性患者對(duì)疼痛的耐受能力普遍較高。另一項(xiàng)小樣本研究表明,食管ESD術(shù)后疼痛的發(fā)生僅與術(shù)后第1天WBC計(jì)數(shù)升高有關(guān)[15],與患者一般臨床病理特征無(wú)關(guān),這與本研究結(jié)果也有一定的差異,可能與上述研究樣本量較小有關(guān)。最近一項(xiàng)研究表明,食管ESD術(shù)后出現(xiàn)胸痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是既往手術(shù)史和術(shù)后發(fā)熱[31],而本研究結(jié)果顯示ESD術(shù)后發(fā)熱與術(shù)后患者病痛無(wú)相關(guān)性,這可能是由于本研究中所有患者術(shù)后均常規(guī)使用抗生素預(yù)防性抗感染治療,故術(shù)后發(fā)熱率所有降低,因此與上述研究存在一定差異。我們的研究證明病變位置位于食管胸下段是食管ESD術(shù)后疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,其原因可能是食管胸下段手術(shù)會(huì)破壞食管下段括約肌及對(duì)食管動(dòng)力產(chǎn)生影響[32],因此出現(xiàn)胃酸返流,胃酸刺激傷口引起劇烈疼痛。此外,本研究還證明年齡是食管ESD術(shù)后疼痛的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,且從單因素分析可見,疼痛組患者年齡大于無(wú)痛組;出現(xiàn)上述差異可能是由于高齡患者易對(duì)手術(shù)及疾病產(chǎn)生恐懼及焦慮,對(duì)疼痛更敏感,故高齡患者術(shù)后疼痛發(fā)生率更高。

劇烈的疼痛往往會(huì)給患者的心理和生理帶來(lái)極大的負(fù)面影響,其會(huì)影響患者對(duì)手術(shù)的滿意度和術(shù)后的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加醫(yī)療成本[16,33],因此我們不僅要關(guān)注患者的疾病治療,更要關(guān)注患者的預(yù)后和就醫(yī)體驗(yàn),有效的疼痛預(yù)防和管理可提高患者滿意度和依從性。關(guān)于食管ESD術(shù)后疼痛發(fā)生的危險(xiǎn)因素相關(guān)研究較少且尚未達(dá)成一致的意見,這仍然需要進(jìn)一步研究。

綜上所述,年齡越大、病變位置位于胸下段的早期食管癌及癌前病變患者在ESD術(shù)后更容易發(fā)生疼痛。對(duì)于存在上述危險(xiǎn)因素的患者應(yīng)提前采取相關(guān)措施來(lái)預(yù)防術(shù)后疼痛。

本研究存在以下局限:(1)為單中心、回顧性研究,具有選擇和回憶偏倚。(2)對(duì)于ESD術(shù)后疼痛的定義沒有一個(gè)明確的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),僅被定義為需要止痛藥。(3)疼痛的發(fā)生具有很大的個(gè)體差異性。因此,需要進(jìn)一步的大樣本、多中心研究來(lái)證明我們的結(jié)果。