以精神行為異常為突出表現(xiàn)的遺傳性腦小血管病1例報道

陳嫄，周玉穎，李攀

HtrA絲氨酸蛋白酶1（HtrA serine protease-1）又稱高溫必需因子A-1（hightemperature requirement protease A1，HTRA1），其基因純合或復合雜合突變可導致伴皮質下梗死和白質腦病的常染色體隱性遺傳性腦動脈病（cerebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL），是臨床罕見的單基因隱性遺傳性腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD），臨床主要表現(xiàn)為脫發(fā)、脊椎退行性病變、卒中、癡呆、情感障礙等[1]。近年來，國內外先后報道HTRA1基因雜合突變同樣具有致病性，其突變的基因型與臨床表型存在相關性[2]。位于17號染色體q21上的GRN基因編碼顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN），突變的GRN基因被認為是額顳葉癡呆常見的致病基因，但是近年來的研究表明其臨床表型異質性很強。GRN基因突變會導致PGRN水平降低，增加癡呆風險[3]。目前對于中國人HTRA1及GRN基因突變的臨床表型均認識不足。本文報道1例以精神行為異常為突出表現(xiàn)的遺傳性CSVD，基因檢測結果提示HTRA1基因雜合突變，同時伴GRN基因雜合突變，希望此病例能為今后深入研究提供線索。

1 病例介紹

患者男性，58歲，司機，初中學歷，身高174 cm，體重73 kg，BMI 24.1 kg/m2，主因“記憶力下降1年，性格改變、行為異常6個月，反應遲緩、定向力下降2個月”于2018年1月2日就診于天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內科認知障礙門診?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力下降，以近記憶力下降為主，有時不能回憶剛剛發(fā)生的事，重復提問剛剛問過的事情；有時買東西不能算對賬；家人未予重視。患者于6個月前出現(xiàn)性格改變及行為異常：脾氣暴躁，總因一點小事發(fā)脾氣；性格變得非常固執(zhí)，總按自己的意愿行事，不顧及他人感受，不聽從他人建議；與陌生人交談時好像認識對方，過度交談；白天困倦，晚上失眠；認為家人讓他吃藥是害他；反復沖馬桶，拾撿垃圾。患者于入院前2個月，兩次在家門口迷路，無法自己找回家；去熟悉的地方坐錯公交車；反應遲緩，不愿與家人交流。遂就診于認知障礙門診。

既往高血壓病史7年，血壓最高達160/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），平素口服硝苯地平（30 mg，1次/日）降壓治療，平素血壓維持在130/80 mmHg。否認糖尿病、冠心病病史。腦梗死病史1個月，無明顯后遺癥。否認肝炎、結核、瘧疾等傳染病病史；否認外傷史；否認輸血史；否認食物、藥物過敏史。吸煙史20年，10支/日；偶爾飲酒。父母均有記憶力下降的病史，已過世；哥哥60歲時曾出現(xiàn)迷路現(xiàn)象，已過世；大姐38歲時患腦梗死，已過世；二姐40歲時患腦梗死，已過世；弟弟50歲時患腦梗死。否認其他家族遺傳病病史。

體格檢查：體溫36.2 ℃，脈搏56次/分，呼吸18次/分，血壓156/81 mmHg。胸廓無畸形，雙肺呼吸音清，未聞及干濕 音。心音有力，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢不腫，脊柱、四肢無畸形。神經(jīng)科查體：神清，主動語言減少，時間、地點、人物定向力可，計算力減退，近記憶力下降，雙側瞳孔等大，左∶右=3 mm∶3 mm，光反應（+），眼動可，眼位居中，無復視及眼震，左側鼻唇溝淺，伸舌居中，軟腭上抬正常，咽反射（+），四肢肌力Ⅴ級，肌張力正常，腱反射（++），雙側巴賓斯基征（-），雙側感覺檢查對稱，雙側共濟檢查穩(wěn)準。

輔助檢查：血常規(guī)、凝血四項（血漿凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、凝血酶時間、纖維蛋白原）、免疫全項、肝腎功能、血脂、血糖、血流變、超敏CRP、Hcy、甲狀腺功能、血液三項（葉酸、維生素B12、鐵蛋白）、風濕免疫全項（甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、梅毒及艾滋?。?、尿常規(guī)、便常規(guī)均未見明顯異常。心電圖示竇性心律，正常心電圖。心臟彩色超聲示二尖瓣、三尖瓣輕度反流。腹部、泌尿系彩色超聲檢查未見異常。神經(jīng)心理學評估結果見表1。

表1 患者神經(jīng)心理量表評估結果Table 1 Evaluation results of neuropsychological scales of the patient單位：分

頭顱MRI（2018-01-04）示右側腦室枕角旁DWI稍高信號，考慮梗死灶；雙側小腦、腦橋、雙側丘腦區(qū)、雙側基底節(jié)區(qū)、雙側腦室旁、雙側半卵圓中心、雙額及胼胝體腔隙灶及軟化灶；雙側基底節(jié)區(qū)、雙側丘腦區(qū)、右側顳枕交界、雙側腦室旁、左額及右頂點狀梯度回波序列（gradient-recall echo，GRE）低信號，考慮含鐵血黃素沉積、缺血性腦白質脫髓鞘改變，腦白質病變Fazekas分級3級（圖1A～E）。頭顱MRA（2018-01-04）示左側大腦后動脈P2段局限性狹窄；右側大腦后動脈P2段局限性纖細（圖1F）?；颊呒捌鋬鹤雍团畠盒腥怙@子組基因測序，結果示患者及其女兒均攜帶HTRAl基因雜合突變（chr10：124221201，c.34delinsTCCT；chr10：124221646，c.472+6C＞A）；患者及其兒子和女兒均攜帶GRN基因雜合突變（chr17：42426891，c.236G＞A），生物信息學軟件SIFT和Polyphen2預測該變異分別為有害的和很可能有害的變異，目前該突變位點尚未被報道，基因報告建議判定為臨床意義不明確（variants of uncertain significance，VUS）變異（圖2）。脊椎MRI檢查（2018-02-18）示頸椎和腰椎退行性病變。

圖1 患者頭顱MRI和MRA結果（2018-01-04）Figure 1 Results of MRI and MRA for patient’s head（2018-01-04）

圖2 患者及其子女基因檢測結果Figure 2 Gene testing results for the patient and his children

治療和隨訪：給予阿司匹林0.1g 1次/日，丁苯酞0.2克/次，3 次/日，美金剛5 m g 1次/日，1周后調整至10 mg 1次/日，奧拉西坦0.8克/次，3次/日，氨氯地平5 mg 1次/日，口服治療。6個月及1年對患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者認知功能、日常生活能力較前無明顯變化，患者對家里的事和家人漠不關心，情感淡漠。在妄想、激越、脫抑制、睡眠障礙方面較前無明顯變化，而在易激惹、異常的運動行為方面程度較前增加。2年、3年、4年對患者隨訪發(fā)現(xiàn)，患者認知障礙程度緩慢進展，在妄想、激越、易激惹、脫抑制、異常行為、睡眠障礙等方面程度較前嚴重（表1），尚無新發(fā)急性腦梗死。

2 討論

CARASIL是1965年日本學者首先報道的一種罕見的單基因隱性遺傳性CSVD[4]，青年期即可發(fā)病，臨床上以脫發(fā)、反復卒中發(fā)作、進行性認知水平下降及腰痛為主要臨床表現(xiàn)，同時頸椎、腰椎MRI可見椎體和椎間盤退行性改變[5]。遺傳學研究表明CARASIL的致病基因為位于10q26染色體的HTRA1基因，該基因編碼HTRA蛋白酶合成。HTRA1基因純合或復合雜合突變，導致HTRA1蛋白酶活性喪失，不能抑制轉化生長因子（transforming growth factor，TGF）－β家族信號轉導，使纖維連接蛋白的蛋白結構域A（extra domain A，EDA）和多功能蛋白聚糖在小動脈內膜中積累增厚，導致管腔狹窄、動脈硬化和血管重塑，進而發(fā)生缺血性卒中，同時TGF-β調控頭皮毛囊發(fā)育及骨骼形成，導致脊椎病和脫發(fā)[6]。

近年來，HTRA1基因雜合突變被發(fā)現(xiàn)同樣與CSVD相關，HTRA1基因雜合突變在常染色體顯性CSVD中的致病作用已被證實。目前其分子致病機制尚不完全明確，既往多項家族性CSVD基因研究分析發(fā)現(xiàn)，不同位點、部位、突變類型都可導致HTRA1蛋白酶活性受損，HTRA1蛋白酶活性喪失或降低是HTRA1基因雜合突變導致CSVD的先決條件[2，7-8]。其潛在機制可能是由于部分錯義突變?yōu)檎純?yōu)勢的負突變，突變的等位基因由于缺乏活性位點而失去活性，成為功能缺失突變體，干擾剩余野生型等位基因正常功能，使酶活性進一步下降；也可能是由于某些錯義突變?yōu)榘腼@性突變，或是由于無義介導的mRNA或不穩(wěn)定蛋白的降解，突變等位基因的HTRA1蛋白表達量減少，從而導致單倍功能不全[9]。另外，誘導HTRA1基因由非活性晶體結構向活性結構變化的L3/LD環(huán)結構域發(fā)生突變，使HTRA1蛋白酶的活性降低，進而影響酶活性激活的信號傳導，也可能是另一潛在的致病機制[10]。

既往關于C S V D人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，不同國家和地區(qū)HTRA1基因雜合突變在家族性CSVD人群中發(fā)病率有所差異，日本人群發(fā)病率為6.52%[7]，歐洲人群發(fā)病率為4.9 8%[7-8]（其中意大利人群發(fā)病率為3.52%[11]），中國臺灣省漢族人群的發(fā)病率為5.61%[12]。HTRA1基因雜合突變不僅在家族性CSVD人群中被發(fā)現(xiàn)，在散發(fā)性CSVD患者中也有報道。Verdura等[7]發(fā)現(xiàn)在日本67例散發(fā)性CSVD患者中有3例存在HTRA1基因雜合突變。在中國臺灣省無家族史的115例CSVD患者中發(fā)現(xiàn)1例HTRA1基因雜合突變和NOTCH3突變[12]。HTRA1基因雜合突變相關CSVD的臨床表現(xiàn)、影像學特征與CARASIL相似，但兩者也存在差異。Uemura等[2]對既往文獻報道的HTRA1基因相關的CSVD總結發(fā)現(xiàn)，HTRA1基因雜合突變相關CSVD患者的確診年齡晚[（59.8±10.5）歲]，臨床癥狀較輕，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（認知障礙、卒中、步態(tài)障礙等）出現(xiàn)較晚[（54.0±11.4）歲]。與CARASIL相比，HTRA1基因雜合突變相關CSVD缺血性卒中的發(fā)生率更高（63%），而脫發(fā)（13.2%）、步態(tài)障礙（67.4%）、脊椎硬化和退行性變（頸椎、腰椎為主）（60%）發(fā)生率相對更低。

本例患者為中老年男性，無脫發(fā)，有家族缺血性卒中及認知障礙史，臨床以認知障礙起病，進行性加重，表現(xiàn)為記憶力下降，隨著疾病進展出現(xiàn)性格改變、行為異常，神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查提示高級智能減退，左側中樞性面癱。頭顱MRI主要表現(xiàn)為側腦室枕角旁亞急性梗死灶、多發(fā)腔隙性梗死灶及軟化灶、多發(fā)微出血；腦白質病變Fazekas分級3級。脊椎MRI提示頸椎和腰椎退行性病變。由于患者的父母、哥哥、大姐、二姐均已過世，弟弟不愿進行基因檢測，因此只完善了患者及其子女的基因檢測，結果提示患者及其女兒HTRAl基因在1號外顯子（c.34delinsTCCT）和1號內含子（c.472+6C＞A）發(fā)生雜合變異。該變異位點目前尚未見文獻報道?；颊甙l(fā)病年齡晚，無脫發(fā)，有缺血性卒中及認知障礙表現(xiàn)及相關家族史，頸椎和腰椎發(fā)生退行性病變，頭顱MRI符合典型CSVD影像學改變，支持既往關于HTRA1基因雜合突變相關CSVD研究的臨床表型。然而HTRA1基因雜合突變相關CSVD病例報道中關于患者精神癥狀的描述甚少，在已報道的中國臺灣省9例漢族病例中，僅有4例患者存在強迫行為、抑郁和妄想等精神癥狀[12]，而在日本、法國、意大利的相關病例報道中尚未有關于患者精神癥狀的詳細描述。本例患者以認知障礙起病，隨后以精神行為異常為突出表現(xiàn)，存在妄想、激越、脫抑制、睡眠障礙，且隨著時間推移，精神癥狀持續(xù)加重。

GRN基因編碼PGRN，可促進神經(jīng)元和小膠質細胞的發(fā)育和存活。目前已鑒定出GRN基因中大約存在114個致病突變，一般多認為以單倍體功能不足為致病機制[13]。GRN基因功能喪失突變可引起不同臨床表型，以額顳葉癡呆最為常見，包括阿爾茨海默病、帕金森癥、皮質基底節(jié)綜合征、進行性核上性麻痹、肌萎縮側索硬化等[14-15]。與西方國家相比，GRN基因突變在中國較為罕見，在國內某些單一中心僅占1.2%～2.6%。既往報道的中國GRN基因突變攜帶者中，包括5例額顳葉癡呆、2例皮質基底節(jié)綜合征、1例原發(fā)性進行性失語、1例非典型帕金森病和1例肌萎縮側索硬化[13]。本例患者及其兒子和女兒均攜帶GRN基因雜合突變，位于3號外顯子236G位堿基發(fā)生G＞A的錯義突變，盡管患者頭顱MRI未發(fā)現(xiàn)GRN基因突變患者常見的明顯的額顳葉不對稱性萎縮，但患者精神行為異常突出，妄想、激越、脫抑制、睡眠障礙等精神癥狀持續(xù)進展加重，與行為變異型額顳葉癡呆臨床表現(xiàn)相似，推測GRN的錯義突變可能與該患者的發(fā)病機制相關，GRN基因與HTRA1基因協(xié)同作用導致該患者突出的精神行為異常。

3 結論

本文報道了1例以精神行為異常為突出表現(xiàn)的遺傳性CSVD患者，擴展了與HTRA1基因相關的臨床表型。HTRA1基因相關遺傳性CSVD的基因與臨床表現(xiàn)呈高度相關，對于家族性和散發(fā)性CSVD患者均應重視基因篩查。本例患者檢出的GRN錯義突變，由于未能完善家系驗證尚不能確定其致病性，對于該家系成員長期隨訪以及完善該位點的功能驗證將有利于明確GRN基因突變的致病性。本病例在多種基因相互作用影響臨床表型方面有一些提示，也體現(xiàn)了在臨床實踐中基因與臨床表型的關系的復雜性。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。