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    “神藥”二甲雙胍知多少

    2023-12-04 16:27:52孫明利
    家庭醫(yī)學(xué) 2023年21期
    關(guān)鍵詞:神藥阿霉素緩釋片

    孫明利

    二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線藥物,糖友對(duì)此并不陌生。可以單藥治療,也可以聯(lián)合其他類(lèi)型降糖藥治療,是目前世界上處方量最大的降糖藥。

    二甲雙胍的前世

    二甲雙胍與牧草“山羊豆”有著很深的淵源。1918年,有人發(fā)現(xiàn)“山羊豆”會(huì)增加山羊的產(chǎn)奶量,但有可能發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)。人們提取“山羊豆”的活性成分山羊豆堿(異戊烯胍),發(fā)現(xiàn)其具有明顯降糖作用,但易致低血糖,有嚴(yán)重毒副作用,不能直接用于臨床。

    1922年,愛(ài)爾蘭科學(xué)家成功改造異戊烯胍結(jié)構(gòu),合成二甲雙胍,于1957年上市。其可以減少胃腸道吸收葡萄糖,抑制肝糖異生,增加胰島素敏感性,促進(jìn)外周組織利用葡萄糖。目前多項(xiàng)指南推薦二甲雙胍為2型糖尿病的一線治療藥物。60余年用藥史,有充分?jǐn)?shù)據(jù)證實(shí)安全性和耐受性好。主要毒副作用是胃腸道高反應(yīng)性,最常見(jiàn)的是大便性狀改變,表現(xiàn)為腹瀉伴或不伴腹痛,多為輕微癥狀,不需要特殊干預(yù)可以自愈。

    二甲雙胍主要在小腸內(nèi)吸收,服藥后約6小時(shí)內(nèi)在胃腸道內(nèi)完全吸收。生物利用度為40%~60%,吸收后迅速分布至全身,不經(jīng)肝臟代謝,沒(méi)有結(jié)合物或代謝產(chǎn)物,以原型藥形式通過(guò)腎臟排泄至尿中,半衰期為4.0~8.7小時(shí)。

    食物影響二甲雙胍的藥物代謝動(dòng)力學(xué)。高脂、高熱量膳食降低二甲雙胍吸收的程度和速度。因此需要增加二甲雙胍劑量,以保持與空腹用藥相同的治療效果。

    目前二甲雙胍除了普通片外,還開(kāi)發(fā)出多種劑型,如骨架型二甲雙胍緩釋片、滲透泵型二甲雙胍緩釋片、二甲雙胍腸溶片,有片劑還有膠囊和針劑;有鹽酸二甲雙胍、磷酸二甲雙胍、硝酸二甲雙胍等。臨床上最常見(jiàn)的是鹽酸二甲雙胍普通片和緩釋片。

    病情穩(wěn)定的心力衰竭糖尿病患者可以用二甲雙胍;老年糖尿病患者服用二甲雙胍需定期監(jiān)測(cè)腎功能;二甲雙胍可用于10歲以上兒童或青少年2型糖尿病。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)允許二甲雙胍治療妊高征患者,但我國(guó)尚未批準(zhǔn)二甲雙胍治療妊娠婦女。血清轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)3倍正常上限或有嚴(yán)重肝功能不全的患者應(yīng)避免用二甲雙胍;腎功能不全的2型糖尿病患者,根據(jù)eGFR水平調(diào)整藥物劑量。

    二甲雙胍的今生

    二甲雙胍除降糖作用外,近些年研究發(fā)現(xiàn)還有多種超說(shuō)明書(shū)獲益。

    保護(hù)心臟二甲雙胍可激活A(yù)MP活化蛋白激酶(AMPK),對(duì)冠心病患者缺血/再灌注損傷具有強(qiáng)大的心臟保護(hù)作用。二甲雙胍減輕了氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡,阻止心力衰竭進(jìn)展,同時(shí)激活A(yù)MPK。因此,二甲雙胍可能發(fā)展成治療心力衰竭的新療法。

    防治癌癥和癌癥治療導(dǎo)致的心臟毒性研究表明,二甲雙胍可以抑制多種癌癥生長(zhǎng),對(duì)癌癥患者心臟有保護(hù)作用,降低心血管事件發(fā)生率,延長(zhǎng)生存期,可以防治多種癌癥。文獻(xiàn)報(bào)道,二甲雙胍對(duì)人類(lèi)結(jié)腸癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌等很多癌癥有治療作用。

    二甲雙胍防治癌癥治療導(dǎo)致的心臟毒性,研究最多的是其防治阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性,可能的機(jī)制包括抗氧化應(yīng)激、抗炎、抗線粒體損傷、抗能量饑餓、抗細(xì)胞凋亡和自噬失調(diào)等。阿霉素是一種高效廣譜抗惡性腫瘤化療藥,但心臟毒性大大限制了其臨床應(yīng)用。目前右雷佐生是唯一一種經(jīng)FDA批準(zhǔn)臨床用以防治阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的藥物,但右雷佐生有降低阿霉素療效、骨髓抑制等嚴(yán)重毒副作用,使右雷佐生防治阿霉素導(dǎo)致的心臟毒性形同虛設(shè)。二甲雙胍價(jià)格低,市場(chǎng)供應(yīng)量充足,60余年的臨床用藥史提供充分證據(jù)證實(shí)其安全性和耐受性好,是防治阿霉素導(dǎo)致心臟毒性的最佳候選藥物。

    治療多囊卵巢綜合征多囊卵巢綜合征(PCOS)也稱(chēng)為Stein-Leventhal綜合征,其特征是閉經(jīng)或偶爾的月經(jīng)過(guò)多、多毛癥、不孕不育,以及囊膜增厚大而蒼白的多囊卵巢。PCOS是最常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂,6%~21%育齡婦女患有PCOS,其中大約有75%因無(wú)排卵而不孕不育。二甲雙胍增加胰島素敏感性,降低雄激素水平,提高雌二醇水平,改善PCOS患者的多毛癥,促進(jìn)排卵、提高妊娠率和活產(chǎn)率,指南推薦是治療PCOS的二線藥物。

    抗衰老二甲雙胍可以延緩衰老,降低衰老相關(guān)疾病的發(fā)病率,如人類(lèi)神經(jīng)退行性疾病和癌癥等。但作用機(jī)制尚未完全清楚,同時(shí)并非所有服用二甲雙胍的人都能獲益。因此,二甲雙胍抗衰老作用暫未進(jìn)入臨床,需深入研究。

    此外,二甲雙胍可以改善認(rèn)知功能障礙,治療阿爾茨海默病等;有減肥作用,治療肥胖癥等;可以改善腸道菌群、治療孤獨(dú)癥、防霧霾、促進(jìn)毛發(fā)增長(zhǎng)治療脫發(fā)等多種獲益。

    二甲雙胍之所以這么神的根本原因,筆者認(rèn)為主要是二甲雙胍介入了能量代謝。但是我們必須清醒地認(rèn)識(shí)到,目前大多處于研究和探索階段,距離臨床應(yīng)用還有很長(zhǎng)的路要走。出于用藥安全考慮,服藥一定要有專(zhuān)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)。

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