磁共振成像技術(shù)和病因重疊在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測中的研究進展

羅彤，高陽，何金龍，王澤華

0 前言

急性缺血性腦卒中是由于腦血液循環(huán)突發(fā)障礙導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧而引起一系列神經(jīng)功能障礙的疾病，具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點，是全球性的公共衛(wèi)生問題[1]。2005 年至2019 年的15 年間，我國缺血性腦卒中發(fā)病率由117/10 萬上升至145/10 萬[2]。在中青年人群中，缺血性腦卒中的患病率逐年增加，目前占所有缺血性腦卒中事件的10%～20%[3-4]。顱內(nèi)動脈粥樣硬化疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）是導(dǎo)致缺血性腦卒中的關(guān)鍵因素，可導(dǎo)致死亡和長期殘疾。即便急性卒中管理和二級預(yù)防已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用，癥狀性ICAD 的腦卒中復(fù)發(fā)率仍高達5.7%～17.7%[5]。缺血性腦卒中復(fù)發(fā)會導(dǎo)致更廣泛的腦血管損傷，從而導(dǎo)致額外的運動、感覺和認知障礙以及重大的社會影響。目前研究證實，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與年齡、性別、糖尿病、高血壓、心血管疾病和缺血性腦卒中病史等危險因素密切關(guān)聯(lián)[6]。故及時可靠地預(yù)測缺血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險對臨床醫(yī)生更有針對性地進行早期預(yù)防治療有重要意義。近年來，盡管傳統(tǒng)影像學(xué)檢查技術(shù)如計算機斷層攝影血管造影、數(shù)字減影血管造影、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography, MRA）[7-8]等在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)測方面取得了一定進展，但因其無法提供血管壁的精細細節(jié)，較難實現(xiàn)對缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的精準預(yù)測。隨著MRI新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，如高分辨率磁共振血管壁成像、動脈自旋標記技術(shù)、影像組學(xué)、計算流體力學(xué)等技術(shù)，缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測的準確率顯著提高，對臨床制訂合理治療方案和評估預(yù)后起到重要作用。目前研究還發(fā)現(xiàn)，缺血性腦卒中病史的人群合并病因重疊，即合并多血管床動脈粥樣硬化性疾病或腦小血管疾病等疾病，與卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險提高密切相關(guān)。本文將從MRI 新技術(shù)影像學(xué)評估角度出發(fā)，介紹它們在復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中中的應(yīng)用。同時，對具有缺血性腦卒中病史的人群存在的病因重疊進行討論。這將為復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中患者的早期精準預(yù)測和指導(dǎo)臨床治療帶來新的思考。

1 MRI 相關(guān)技術(shù)及相關(guān)研究方法應(yīng)用于復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的研究進展

1.1 動脈自旋標記

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）技術(shù)是一種通過磁共振射頻脈沖特異性標記即將灌注入組織的上游動脈血液，無需引入外源性對比劑，利用血液作為內(nèi)源性示蹤劑便可獲取目標器官像素級灌注定量信息的磁共振灌注方法。在無創(chuàng)評估血流動力學(xué)和缺血性腦卒中側(cè)支循環(huán)狀態(tài)方面提供了獨特的優(yōu)勢[9]。ASL標記技術(shù)主要分為三種，即連續(xù)動脈自旋標記（continuous ASL, CASL）、脈沖動脈自旋標記（pulsed ASL, PASL）和偽連續(xù)動脈自旋標記（pseudocontinuous ASL, pCASL）。CASL 施加恒定脈沖于流經(jīng)平面的血液，易于實現(xiàn)且可提供較高的信噪比和分辨率，但所需標記脈沖持續(xù)時間較長，標記效率較低。PASL則不斷施加單個短脈沖來快速標記大量流經(jīng)給定平面的血液，雖然提高了標記效率，但PASL的信噪比和覆蓋范圍較CASL低。pCASL標記技術(shù)是介于CASL和PASL之間的中間技術(shù)，結(jié)合了CASL的高信噪比和PASL的高標記效率特性，因此被廣泛應(yīng)用[10]。

側(cè)支循環(huán)的評估在缺血性腦卒中病程中具有重要的臨床意義，它與疾病的進展和預(yù)后有關(guān)[11]。一些研究使用ASL檢測側(cè)支灌注，并證實側(cè)支循環(huán)建立較好的患者盡管患有腦動脈或頸內(nèi)動脈狹窄，但大多并未出現(xiàn)臨床癥狀。在之前的研究中，ASL圖像中的動脈轉(zhuǎn)運偽影（artery transmit artifact, ATA）已被證實與頸動脈狹窄患者近期的缺血癥狀有關(guān)。近年來ASL常通過ATA評估腦側(cè)支循環(huán)[12]。ATA指的是血液延遲到達，表現(xiàn)為低灌流腦區(qū)周圍呈曲線性高強度。ATA的存在是預(yù)后較好的體征，與代償血流的存在和程度、卒中進展的減少以及再灌注后更好的臨床結(jié)局相關(guān)。早期出現(xiàn)的側(cè)支循環(huán)意味著患者自身具有較好的灌注代償和儲備能力，這對于減少小血管閉塞后卒中范圍有重要價值。同時，隨著血管編碼動脈自旋標記的應(yīng)用，可以無創(chuàng)連續(xù)地獲得卒中患者的側(cè)支灌注和延遲血液到達信息，這些信息被證明與組織存活有關(guān)。研究證明，ASL側(cè)支（ASL collaterals, ASLcs）較好的患者在急性缺血性卒中后傾向于獲得良好的臨床結(jié)果，即使在控制基線美國國立衛(wèi)生研究院中風(fēng)量表評分時，ASLcs也可以預(yù)測良好的臨床結(jié)果[13]。這些發(fā)現(xiàn)表明ASLcs的存在是急性缺血性卒中后良好臨床結(jié)果的重要預(yù)測指標[14]。

ASL 能半定量地研究腦卒中后血流量的變化，提供必要的血流動力學(xué)參數(shù)。通過綜合分析這些參數(shù)，可以掌握腦卒中區(qū)血液供給的具體情況，并能夠提供詳細的灌注信息，如灌注不足、側(cè)支循環(huán)信息、血流再灌注信息或過度灌注等。這突出了腦血流量分析在缺血性腦卒中復(fù)發(fā)預(yù)測中的重要性，并能指導(dǎo)臨床選擇最合適的治療策略[15]。

1.2 高分辨率血管壁成像

高分辨率血管壁成像（high-resolution vessel wall imaging, HR-VWI）技術(shù)具有可重復(fù)性高、診斷效能高等特點[16]。傳統(tǒng)的血管成像如MRA、數(shù)字減影血管造影和CT 血管造影主要評估管腔狹窄程度，而HR-VWI 可通過同時抑制血液和腦脊液信號來直觀觀測血管管壁結(jié)構(gòu)、提供動脈粥樣硬化斑塊信息[17]。

黑血技術(shù)是HR-VWI 的重點，黑血技術(shù)的最大優(yōu)勢在于能夠有效抑制血流信號，使血管腔內(nèi)血液信號與管壁信號之間形成良好的對比，因而對血管壁及血流情況能夠進行較準確的評估[18]。這有助于動脈粥樣硬化斑塊的精準分型及高危易損斑塊的評估, 從而實現(xiàn)對缺血性腦卒中風(fēng)險的早期預(yù)測。目前最常用的3D黑血技術(shù)采用可變翻轉(zhuǎn)角快速自旋回波序列[19]。與2D 黑血技術(shù)相比具有更高的空間分辨率和信噪比[20-21]。此外，3D黑血技術(shù)可以進行大范圍全腦血管掃描，對顱內(nèi)遠端動脈段的可評估性更好[22]。通過多平面重組和曲面重組進行后處理，可從多角度觀察顱內(nèi)動脈病變的形態(tài)和分布特征。目前已有大量研究通過利用HR-VWI對斑塊特征和復(fù)發(fā)性卒中的關(guān)系進行評估。SUN等[23]基于176名缺血性卒中患者大腦動脈環(huán)內(nèi)所有動脈斑塊的HR-VWI 圖像，并經(jīng)臨床人口學(xué)因素調(diào)整，發(fā)現(xiàn)斑塊數(shù)量、斑塊增強率、斑塊負擔以及合并冠狀動脈疾病與急性缺血性卒中復(fù)發(fā)獨立相關(guān)。WU 等[24]回顧性分析了首次卒中和復(fù)發(fā)性卒中患者的全腦斑塊特征，結(jié)果顯示體積較大和數(shù)量更多顱內(nèi)斑塊與卒中復(fù)發(fā)獨立相關(guān)。研究[25]還表明闡明急性缺血性腦卒中機制與粥樣硬化斑塊特征的潛在關(guān)系，對選擇治療策略和預(yù)防缺血性腦卒中復(fù)發(fā)具有臨床價值?？傊?，基于HR-VWI 序列的圖像信息已被證明可以通過對動脈粥樣硬化斑塊進行表征，從而在復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中預(yù)測、診斷及治療評估中取得較好的效果。目前，隨著7T 高場強磁共振儀的發(fā)展和應(yīng)用，可進一步提高觀測血管壁病變的顯著性和檢測數(shù)量的準確性，并可能在腦卒中風(fēng)險分層中具有額外的診斷價值[26]。

1.3 計算流體力學(xué)模型

血流動力學(xué)的變化是動脈粥樣硬化性疾病生物力學(xué)中最重要的參數(shù)。計算流體力學(xué)（computational fluid dynamic, CFD）在血管造影基礎(chǔ)上得到患者特定的血管幾何形狀和邊界條件，通過建立血管仿真模型，可以準確地再現(xiàn)血管內(nèi)的血流動力學(xué)狀態(tài)，動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)展受生物和血流動力學(xué)因素之間復(fù)雜相互作用的影響，將CFD 與磁共振HR-VWI像聯(lián)合，實現(xiàn)了斑塊結(jié)構(gòu)學(xué)與血流動力學(xué)的結(jié)合，從而能夠更全面地評估斑塊性狀和血流動力學(xué)狀態(tài)，越來越多地應(yīng)用于動脈粥樣硬化性相關(guān)疾病的研究。CFD 模型描述的血流動力學(xué)特征包括壁切應(yīng)力、壁切應(yīng)力比、壓力比、血流流速比、血流分數(shù)等[27]。目前已有使用CFD 分析的研究表明，CFD 是目前評估壁切應(yīng)力模式的最可靠方法，并且該技術(shù)已被普遍采用。研究表明高壁切應(yīng)力可能會帶來較高的斑塊破裂風(fēng)險，而低壁切應(yīng)力與斑塊的形成有關(guān)，對缺血性腦卒中發(fā)生及預(yù)后評估具有重要的預(yù)測意義[28-29]。吳佳華等[30]將48 名急性缺血性卒中患者責(zé)任血管的MRA 影像通過CFD 技術(shù)模擬責(zé)任病灶的血流動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果顯示與無卒中復(fù)發(fā)組相比，卒中復(fù)發(fā)組的血流分數(shù)更低[敏感度、特異度和曲線下面積（area under the curve, AUC）值分別為76.3%、80.0%和0.796]。這說明通過CFD技術(shù)模擬計算的血流分數(shù)能夠更好地提供血管結(jié)構(gòu)和血液流速等相關(guān)數(shù)據(jù)，評估動脈粥樣硬化斑塊周圍的血流動力學(xué)狀態(tài)，為預(yù)測缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險提供依據(jù)。隨著研究的進展，將高分辨率MRI 和CFD 技術(shù)結(jié)合能夠更準確地確定血管壁和斑塊的幾何形狀和性質(zhì)，以及對腦血流進行量化。ZHANG 等[31]將HR-VWI 和CFD 結(jié)合，得出壁切應(yīng)力比（P=0.004）和壁切應(yīng)力（P=0.023）可能促進血管重塑，降低斑塊穩(wěn)定性，增加卒中風(fēng)險。LENG 等[32]也表明壓力比較低和（或）壁切應(yīng)力比較高的有癥狀I(lǐng)CAS 患者在1 年內(nèi)復(fù)發(fā)缺血性卒中的風(fēng)險更高的結(jié)論。

綜上，將MRI 技術(shù)與CFD 相結(jié)合，可以詳細檢查動脈粥樣硬化病變的局部形態(tài)和生物力學(xué)特征并預(yù)測動脈粥樣硬性疾病的發(fā)生和發(fā)展，從而推動了臨床上缺血性卒中復(fù)發(fā)預(yù)測精確度的提高。未來基于多序列磁共振圖像和CFD的深入挖掘及組合，可以確定更有效的基于壁剪切應(yīng)力的血液動力學(xué)指標，縮小目前使用血流動力學(xué)作為診斷和預(yù)后目的的生物標志物的限制，提高動脈粥樣硬化性疾病的早期診斷的準確性，從而有望進一步提升CFD模型的預(yù)測效能。

1.4 影像組學(xué)

影像組學(xué)是一種新興的、非侵入性方法，通過對數(shù)據(jù)評估算法進行高通量提取，將醫(yī)學(xué)圖像轉(zhuǎn)化為定量指標從而獲得整個病灶的組織學(xué)和生物學(xué)信息。這種方法可用于預(yù)測重要的臨床結(jié)果、病理分級和治療反應(yīng)[33-34]。影像組學(xué)的基本流程包括圖像獲取、圖像分割、特征提取和模型構(gòu)建。所提取的特征包括形狀特征、統(tǒng)計特征和紋理特征。通過提取這些特征，可系統(tǒng)地評估具有一定強度值的體素之間的空間關(guān)系[35-37]。

目前較多研究表明，基于MRI影像組學(xué)方法可以對復(fù)發(fā)性缺血性卒中進行較精準的預(yù)測。對擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging, DWI）、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列等多序列MRI圖像信息的深入挖掘是預(yù)測效能取得不斷提升的關(guān)鍵。WANG等[38]從1003例缺血性腦卒中患者的磁共振DWI 和表觀擴散系數(shù)圖像中提取影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示影像組學(xué)模型（AUC=0.799）的預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險的效能優(yōu)于臨床模型（AUC=0.675），即影像組學(xué)特征可作為一種影像學(xué)生物標記物，用于識別和預(yù)測患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險。TANG 等[39]從HR-VWI 序列圖像中提取影像組學(xué)特征并進行分析，并將臨床危險因素、影像學(xué)特征和影像組學(xué)特征結(jié)合建立聯(lián)合特征模型預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的效能，結(jié)果顯示聯(lián)合特征模型（AUC=0.899）比單獨的影像組學(xué)特征模型（AUC=0.781）或臨床特征模型（AUC=0.782）的預(yù)測效能更優(yōu)。

綜上，影像組學(xué)的研究方法已經(jīng)比較成熟，且已被廣泛應(yīng)用于復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的預(yù)測和療效評價，并取得了良好的效果。近年來，基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的深度學(xué)習(xí)為影像學(xué)研究提供了新的途徑，可以通過深度學(xué)習(xí)實現(xiàn)完全自動化的端到端圖像特征選擇，從而減少圖像預(yù)處理、人工分割和特征提取的誤差影響，為疾病進行精準診療奠定了基礎(chǔ)，同時為提高臨床工作效率提供了新途徑[40]。

2 復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中病因重疊的研究進展

缺血性腦卒中復(fù)發(fā)與糖尿病、高血壓、心血管疾病和缺血性腦卒中病史等危險因素密切關(guān)聯(lián)。例如，因具有同樣的危險因素和遺傳易感性，動脈粥樣硬化疾病可表現(xiàn)為顱內(nèi)動脈、顱外頸動脈、主動脈、冠狀動脈和下肢外周動脈等多血管床同時累及。當在其中一個動脈部位出現(xiàn)粥樣硬化時，可以進一步尋找不同動脈床的重疊，從而可以促使在臨床中采取全面的治療及預(yù)防措施來減少全身血管事件的發(fā)生[41]。此外，ICAS 也可以與其他卒中病因如腦小血管疾病并存，且與缺血性卒中的復(fù)發(fā)相關(guān)。這表明存在病因重疊的患者未來發(fā)生不良血管事件的風(fēng)險更高，因此對缺血性腦卒中患者進行多方面的評估，在臨床治療中進行干預(yù)，可有效降低缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的發(fā)生。

2.1 合并多血管床粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種全身性疾病，共存病變定義為粥樣硬化同時影響顱內(nèi)頸動脈和顱外頸動脈[42]。既往研究表明，與單一血管床的動脈粥樣硬化相比，顱內(nèi)和顱外共存的動脈粥樣硬化斑塊對未來血管事件具有更強的預(yù)測價值。

XU等[43]分析了58名患者的心血管磁共振血管壁成像圖像，證實顱內(nèi)和顱外頸動脈斑塊共存在有癥狀的患者中普遍存在，共存斑塊的數(shù)量與腦卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險獨立相關(guān)。但評估共存的顱內(nèi)和顱外動脈粥樣硬化不僅需要關(guān)注斑塊的存在，還需要表征斑塊的成分特征。于是LI 等[44]在一項研究中發(fā)現(xiàn)，同時存在的腦血管動脈粥樣硬化疾病，特別是同時存在的頸動脈富脂質(zhì)壞死核和顱內(nèi)頸動脈狹窄是后續(xù)血管事件的獨立預(yù)測因素。

2.2 合并腦小血管病

腦小血管?。╯mall cerebral vascular disease,CSVD）是一種具有異質(zhì)病因和影響小動脈、小靜脈、毛細血管等腦血管系統(tǒng)要素的病理集群[45]。腦小血管病在常規(guī)MRI上的表現(xiàn)包括腔隙性梗死、腦白質(zhì)高信號、腔隙、血管周圍間隙、腦微出血、腦萎縮等[46]。根據(jù)卒中分型，我國小動脈閉塞所致的CSVD 約占缺血性卒中病因的30%[47]。因此探討復(fù)發(fā)性缺血性卒中和CSVD之間的相關(guān)性不僅有助于深入理解卒中復(fù)發(fā)機制，而且對指導(dǎo)制訂卒中二級預(yù)防策略，尤其在抗血栓治療時平衡風(fēng)險與獲益具有重要臨床意義。

腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity,WMH）是一種常見的與衰老過程相關(guān)的影像學(xué)特征，反映了腦小血管疾病的存在[48]。一項系統(tǒng)綜述和薈萃分析[49]顯示，在有缺血性腦卒中或血管疾病病史的人群中，WMH 與突發(fā)中風(fēng)、癡呆和死亡風(fēng)險增加有關(guān)。PARK 等[50]在一項研究中提出，有缺血性卒中或短暫性缺血發(fā)作病史的患者，使用Fazekas量表評估基線腦MRI 掃描中WMH 的嚴重程度，并將Fazekas 評分≤1 定義為輕度WMH，F(xiàn)azekas 評分=3 定義為晚期WMH。在2年隨訪期間，與早期WMH組相比，晚期WMH組復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險增加2 倍。伴有CSVD 負擔的缺血性腦卒中患者的晚期WMH與血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險增加相關(guān)，可作為復(fù)發(fā)性腦血管事件高風(fēng)險的預(yù)后指標。

對于CSVD，單一影像學(xué)標志的診斷特異性均較低，多個影像標志同時存在則能極大地提高診斷特異性。由于CSVD 標記物往往同時出現(xiàn)，因此提出了以CSVD 總負荷來反映全腦損傷[51]。CSVD 總負荷可代表CSVD不同MRI特征的累積效應(yīng)，更好地量化CSVD的總負荷可能有助于在臨床實踐中更有效地對患者進行分層。LAU等[52]對2個大型前瞻性隊列進行觀察，發(fā)現(xiàn)總CSVD評分與CSVD相關(guān)的短暫性腦缺血發(fā)作或缺血性卒中之間存在一定關(guān)聯(lián)，并通過研究證實評分較高者缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加，且總CSVD評分可以預(yù)測非致殘性和致殘性的復(fù)發(fā)性缺血性卒中。

綜上，CSVD 單一影像學(xué)表現(xiàn)及總體負擔與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的發(fā)生及預(yù)后密切相關(guān)。通過探討CSVD 與復(fù)發(fā)性缺血性卒中的相關(guān)性，可以更準確地對治療方案進行選擇且可以更精準地預(yù)防卒中復(fù)發(fā)。目前，隨著高場強MRI 逐漸應(yīng)用，其高信噪比優(yōu)勢有助于增加評估CSVD的精確性[53]。

總之，全身性動脈粥樣硬化疾病和缺血性卒中病因重疊極為常見，并與缺血性卒中患者的預(yù)后相關(guān)。從臨床治療、隨訪和預(yù)后的角度來看，廣泛評估共存疾病是必不可少的，這將對了解卒中復(fù)發(fā)的機制及指導(dǎo)制訂卒中二級預(yù)防策略具有重要意義。

3 小結(jié)和展望

綜上所述，MRI 技術(shù)及相關(guān)研究方法可以提供顱內(nèi)粥樣硬化斑塊的形態(tài)學(xué)特征和一系列定量參數(shù)特征，并可以對腦卒中后血流量和血流動力學(xué)的變化進行量化，從而提高了復(fù)發(fā)性缺血性卒中預(yù)測的準確性。隨著病因重疊的研究不斷深入，可以通過與全身多系統(tǒng)的結(jié)合，為復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的預(yù)測提供重要的參考依據(jù)。隨著MRI影像技術(shù)的不斷發(fā)展、多中心合作的不斷深入，在日后的研究中，探索更多新興影像技術(shù)，結(jié)合影像組學(xué)及人工智能，MRI新技術(shù)將會在復(fù)發(fā)性缺血性腦卒中的病因診斷、復(fù)發(fā)及預(yù)后預(yù)測、診療方案評估等方面發(fā)揮更重要的意義。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：高陽設(shè)計本研究的方案，對稿件重要的智力內(nèi)容進行了修改，獲得了內(nèi)蒙古自治區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生科技計劃項目基金資助；羅彤起草和撰寫稿件，獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)；何金龍、王澤華獲取、分析或解釋本研究的數(shù)據(jù)，對稿件重要的智力內(nèi)容進行了修改；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負責(zé)，確保本研究的準確性和誠信。