基于“腎主骨”理論的FGF23-Klotho軸調(diào)控Wnt/ β-catenin信號(hào)通路與CKD-MBD的關(guān)系探討

崔師妍,姜 晨*

(1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,天津 300381;2.國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心,天津 300381)

慢性腎臟病-礦物質(zhì)和骨異常(Chronic kidney disease-mineral and bone disorder,CKD-MBD)主要是由慢性腎臟病導(dǎo)致的礦物質(zhì)及骨代謝異常綜合征,在臨床上常表現(xiàn)為鈣、磷、甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone,PTH)或維生素D的代謝異常;骨轉(zhuǎn)化、礦化,骨容量,骨線性生長(zhǎng)或骨強(qiáng)度異常;血管或其他軟組織的鈣化。目前,慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD)是全球公共衛(wèi)生問(wèn)題,全球約有380萬(wàn)CKD患者[1]。CKD-MBD是伴隨CKD患者腎功能下降的常見(jiàn)并發(fā)癥之一,是 CKD 患者高發(fā)病率和高死亡率的主要原因之一[2],嚴(yán)重影響了CKD患者生存質(zhì)量與臨床預(yù)后。近期研究發(fā)現(xiàn),其與由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌的骨成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)及由腎臟高表達(dá)的Klotho蛋白、甲狀旁腺激素(PTH) 水平及Wnt/β-catenin通路的異常表達(dá)有關(guān),而FGF23-Klotho信號(hào)軸將腎臟與骨骼的病理緊密連接,這表明FGF23-Klotho軸與“腎主骨”理論的內(nèi)涵具有密切聯(lián)系。

中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論認(rèn)為骨的生理病理特點(diǎn)與腎精的強(qiáng)弱有著密切關(guān)系,《素問(wèn)·上古天真論》言:“腎者主水,受五臟六腑之精而藏之……今五臟皆衰,筋骨解墮”,論述了腎中封藏之精與筋骨正常的生理活動(dòng)密切相關(guān),若五臟六腑氣血調(diào)和充盛,腎精封藏有源則筋骨壯盛,若五臟六腑受損,無(wú)精以藏則筋骨軟弱無(wú)力,行步不正?！端貑?wèn)·腎氣通天論》載:“腎氣乃傷,高骨乃壞”,提示腎氣衰弱可導(dǎo)致骨骼病變,這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所論述CKD患者腎功能下降引起的鈣磷代謝紊亂、PTH分泌失調(diào)和維生素D代謝紊亂,可導(dǎo)致CKD患者發(fā)生礦物質(zhì)和骨代謝異常相似,其與中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論有內(nèi)在的一致性。

1 中醫(yī)學(xué)對(duì)“腎主骨”理論和CKD-MBD的認(rèn)識(shí)

“腎主骨”理論最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》,其中,《素問(wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》言:“腎主骨生髓”,《素問(wèn)·六節(jié)藏相論篇》亦有論述:“腎者,主蟄,封藏之本,精之處也,其華在發(fā),其充在骨”,表明腎臟與正常的骨骼及骨髓的充養(yǎng)關(guān)系密切。在人體正常生理功能維持上,“腎主骨”理論亦發(fā)揮著重要作用。例如,《素問(wèn)·上古天真論》以“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長(zhǎng)……三七,腎氣平均,故真牙生而長(zhǎng)極……七七,任脈虛……故形壞而無(wú)子也”,以及“丈夫八歲,腎氣實(shí),發(fā)長(zhǎng)齒更……三八,腎氣平均,筋骨勁強(qiáng),真牙生而長(zhǎng)極……五八,腎氣衰,發(fā)墮齒槁……七八,腎藏衰,形體皆極;八八,則齒發(fā)去”,論述了人體生長(zhǎng)發(fā)育及生殖的一般規(guī)律,在這一過(guò)程中骨骼也產(chǎn)生相應(yīng)的變化,體現(xiàn)了“腎精”在人體生長(zhǎng)發(fā)育及骨骼壯衰中的重要作用。若腎臟漸衰,精氣漸少則“形壞”“齒發(fā)去”“形體皆極”。《素問(wèn)·五臟生成篇第十》載:“腎之合骨也,其榮發(fā)也,其主脾也”,《中西匯通醫(yī)經(jīng)精》言:“腎藏精,精生髓……髓在骨中,髓足則骨強(qiáng)”,說(shuō)明腎中之精氣具有生髓充骨的生理功能,亦說(shuō)明腎與骨之間具有特殊聯(lián)系。

中醫(yī)學(xué)并無(wú)CKD-MBD的對(duì)應(yīng)病名,但可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“骨痿”“骨痹”“虛勞”等范疇,與“腎主骨”理論的病理表現(xiàn)具有內(nèi)在聯(lián)系。張從正所著《儒門(mén)事親》述:“筋痹不已,而成骨痹。久而不已,內(nèi)舍其合?！薄端貑?wèn)·痹論篇第四十三》言:“骨痹不已,復(fù)感于邪,內(nèi)舍于腎?！睆亩芍遣∨c腎病關(guān)系密切,?？上嗷ビ绊?。腎為先天之本,脾為后天之本,《景岳全書(shū)》云:“胃為水谷之海,得后天之氣也,人之始生,本乎精血之原,人之既生,由于水谷之養(yǎng),非精血無(wú)以立形體之基,非水谷無(wú)以成形體之壯?！逼⒅∵\(yùn),化生精微,腎中精氣亦有賴于水谷精微之充養(yǎng),方可不斷充盈與成熟,是謂“后天養(yǎng)先天”?！鹅`樞·五癃津液別》亦有論述:“五谷之精液和合而為膏者,內(nèi)滲于骨空,補(bǔ)益腦髓?！盋KD患者病起常以脾腎虧虛、脾腎陽(yáng)虛為主要證候表現(xiàn)[3]。脾腎虧虛,失于固攝,精微外瀉而致氣血、骨髓生化無(wú)源,故CKD患者臨床常見(jiàn)周身乏力、腰膝酸軟、尿濁、舌淡苔白,脈弦細(xì)等癥狀,亦提示“腎精”之充盛離不開(kāi)后天脾胃運(yùn)化的水谷之精。脾健腎益,“腎精”充足,腎氣化生有源,則臟腑、經(jīng)絡(luò)、四肢筋骨有養(yǎng),氣血津液運(yùn)行輸布協(xié)調(diào),以免水濕、痰濁和瘀血等病理產(chǎn)物附著于骨、阻滯于脈絡(luò),避免“骨痿”“骨痹”的發(fā)生?！鹅`樞·本神篇》曰:“精傷則骨酸痿厥”,亦提示精與骨之間存在著密切聯(lián)系。腎可接受五臟六腑之精而封藏之,將封藏的“精”“髓”,充養(yǎng)于骨,保持骨成分、結(jié)構(gòu)的正常來(lái)維持骨的正常生長(zhǎng)發(fā)育?！澳I精”充足則骨髓充盈,濡養(yǎng)筋骨關(guān)節(jié),使骨堅(jiān)固有力,四肢關(guān)節(jié)活動(dòng)自如。若腎虛精虧,氣血、骨髓生化無(wú)源,無(wú)以充養(yǎng)四肢百骸,易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨折等骨病的發(fā)生?；诖?腎中精氣的盛衰與骨骼正常的生理功能密切相關(guān),是導(dǎo)致CKD-MBD的關(guān)鍵所在,這與“腎精”的作用及“腎主骨”理論不謀而合。

基于“腎主骨”理論,多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為CKD-MBD的基本病機(jī)包括脾腎虧虛,成骨乏源;久病濁毒內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻絡(luò)損筋傷骨,屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜之證,強(qiáng)調(diào)以益腎、健脾、壯骨、降濁化瘀為主的治療原則。例如,李培旭教授自擬腎衰腎性骨病經(jīng)驗(yàn)方(菟絲子、桑寄生、威靈仙、炒白芍各20g,枸杞子、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、巴戟天、炒杜仲、當(dāng)歸各15g,川芎10g)以補(bǔ)腎填精健骨、調(diào)補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋壯骨、養(yǎng)血活血止痛,臨床獲得較好療效[4]。楊金鳳等[5]以補(bǔ)腎壯骨湯輔助治療合并腎性骨病的維持性血液透析患者,對(duì)照組患者予常規(guī)西藥治療,治療組患者在此基礎(chǔ)上加用中藥補(bǔ)腎壯骨湯,結(jié)果顯示,治療組患者治療總有效率91.43%,且治療后的血清鈣水平明顯高于對(duì)照組,血磷、PTH水平、SCr、BUN水平均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),提示維持性血液透析配合補(bǔ)腎壯骨湯能較好地改善腎性骨病患者的骨代謝異常和鈣磷代謝紊亂狀況。馬曉燕教授以“肝腎同源”為理論基礎(chǔ)論治腎性骨病,常用熟地、山藥、山茱萸、牡丹皮、茯苓、菟絲子等以滋補(bǔ)肝腎;用續(xù)斷、杜仲以補(bǔ)腎強(qiáng)腰;用菊花、鉤藤以平肝潛陽(yáng)等,臨床應(yīng)用亦見(jiàn)不凡療效[6]。鄭新教授認(rèn)為CKD-MBD的病因病機(jī)基本特征是“本虛標(biāo)風(fēng)”,提出從“風(fēng)”論治CKD-MBD,對(duì)于證屬脾胃虛弱、氣血虧虛的CKD-MBD患者,常采用培土寧風(fēng)法健脾氣、充腎精、熄內(nèi)風(fēng),常選用黃芪、黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、雞血藤等補(bǔ)脾生化氣血,從而使腎精得養(yǎng),髓海得充而“風(fēng)”自滅[7]。眾多醫(yī)家圍繞“腎主骨”理念,根據(jù)病理因素不同,治療以補(bǔ)腎壯骨、益腎健脾、補(bǔ)腎活血等方法,取得較為滿意的臨床療效,體現(xiàn)出從腎論治CKD-MBD的合理性與可行性,是對(duì)“腎主骨”理論的進(jìn)一步驗(yàn)證和發(fā)展。

2 FGF23-Klotho軸、Wnt/β-catenin通路與CKD-MBD的相關(guān)性

FGF23是骨源性多肽激素中FGF19亞家族成員,SUGIURA H等[8]通過(guò)動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn),FGF23在CKD動(dòng)物模型中存在不同程度升高,可能與體內(nèi)磷、PTH、活性維生素D3(1,25(OH)2D3)水平有關(guān)。另有學(xué)者提出CKD患者體內(nèi)鈣磷、PTH及維生素D代謝紊亂可刺激FGF23的合成和分泌,并且在CKD早期就可存在FGF23的表達(dá)增加[9]。FGF23對(duì)磷、PTH及維生素D的合成分泌也具有調(diào)控作用[10]：FGF23通過(guò)抑制鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Npt2a和Npt2c的產(chǎn)生及腎小管上皮細(xì)胞1-α羥化酶(Cyp27b1)的表達(dá),增加近端腎小管對(duì)磷酸鹽的重吸收,以此降低血磷水平、減少活性維生素D的生成。ZHANG L N等[11]通過(guò)對(duì)CKD5期患者行前瞻性觀察研究發(fā)現(xiàn),CKD患者血漿FGF23水平高于健康對(duì)照組,而嚴(yán)重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者血漿FGF23水平更高。對(duì)CKD患者而言,腎小管功能進(jìn)行性減退,FGF23對(duì)血磷的適應(yīng)調(diào)節(jié)能力下降,處于失代償?shù)臓顟B(tài),血磷始終保持較高濃度,促使FGF23再分泌;高水平的FGF23亦使維生素D水平降低,進(jìn)一步刺激PTH分泌、甲狀旁腺增生,最終導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),影響CKD-MBD的進(jìn)展。

Klotho蛋白是在腎臟中高表達(dá)的保護(hù)性抗衰老蛋白。在急性腎損傷、腎纖維化、糖尿病腎病等慢性腎病患者中,隨著eGFR的下降,患者全身和腎內(nèi)Klotho水平急劇下降[12-13]。Klotho蛋白通過(guò)與FGF23及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)結(jié)合,形成高親和力共受體Klotho/FGFR/FGF23復(fù)合物,活化FGF23因子,進(jìn)而激活FGF信號(hào)通路[14],從而降低血磷來(lái)糾正電解質(zhì)紊亂,維持骨代謝穩(wěn)態(tài)。近年來(lái),有研究顯示,早期CKD即可發(fā)生FGF23-Klotho軸紊亂,表現(xiàn)為血清中Klotho表達(dá)降低和FGF23水平增高[15]。CKD患者Klotho的低表達(dá),可導(dǎo)致FGF23與FGFR的親和力下降,FGF23的降磷通路受阻,血清中FGF23、PTH水平持續(xù)性升高,從而參與礦物質(zhì)代謝紊亂、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、血管鈣化和心臟肥厚等一系列疾病的進(jìn)展,繼而干擾正常骨形成和吸收過(guò)程。KOMABA H等[16]發(fā)現(xiàn)骨細(xì)胞中存在Klotho,Klotho的骨細(xì)胞特異性缺失提升了骨量及骨形成速度,并且對(duì)礦物質(zhì)離子穩(wěn)態(tài)起關(guān)鍵作用,但骨細(xì)胞中Klotho的這種骨骼效應(yīng)會(huì)隨著腎功能逐漸下降而減弱。這可能是因?yàn)镃KD-MBD本身的影響或Klotho在骨細(xì)胞中下調(diào)的影響。

Wnt/β-catenin信號(hào)通路通過(guò)調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性,調(diào)控骨形成及骨吸收,是維持骨量的重要因素之一[17]。Wnt/β-catenin可通過(guò)T細(xì)胞因子(TCF)/淋巴細(xì)胞增強(qiáng)因子(LEF)反應(yīng)元件直接誘導(dǎo)成骨細(xì)胞中骨形態(tài)發(fā)生蛋白BMP-2的表達(dá),增強(qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性,誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化。Wnt/β-catenin信號(hào)亦可激活Wnt靶基因Runx2的表達(dá)來(lái)調(diào)控成骨細(xì)胞及軟骨細(xì)胞的分化與成熟[18]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路構(gòu)成復(fù)雜,由眾多受體、抑制劑、激活劑、調(diào)節(jié)劑、磷酸酶等組成,其中最為關(guān)鍵的是β-catenin。β-catenin是維持骨穩(wěn)態(tài)和機(jī)械轉(zhuǎn)導(dǎo)所必需的中心分子,骨細(xì)胞中β-catenin的丟失或功能獲得的異常會(huì)導(dǎo)致骨量的減少或增加[19]。另有研究表明,CKD患者血清硬化蛋白 (SOST)及Dickkopf 1(DKK1) 均有不同程度升高[20]。SOST、DKK1為β-catenin的靶向作用蛋白,是Wnt通路的主要抑制劑之一,可參與阻止骨形成[21]。

由此可知FGF23、Klotho水平的變化,FGF23-Klotho軸的紊亂,Wnt/β-catenin信號(hào)通路的異常表達(dá)在一定程度上影響了正常骨代謝,與CKD-MBD聯(lián)系密切,是加速CKD-MBD進(jìn)展的主要因素之一。

3 FGF23-Klotho軸調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路參與CKD-MBD的進(jìn)展

有學(xué)者稱Wnt/β-catenin通路為腎臟-PTH通路的下游通路[22-23]。隨著CKD患者腎功能進(jìn)一步減退,FGF23-Klotho軸紊亂,對(duì)鈣磷、PTH的調(diào)控失代償,導(dǎo)致不同程度的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),PTH持續(xù)處于高水平狀態(tài),進(jìn)而影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路的表達(dá)。PTH與PTH受體1 (PTHR1) 結(jié)合后與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6(LRP6)形成復(fù)合物,通過(guò)募集支架蛋白(Axin),抑制糖原合成酶激酶3(GSK-3)對(duì)β-catenin的磷酸化,從而穩(wěn)定β-catenin,激活β-catenin信號(hào)[24],刺激Wnt信號(hào)通路來(lái)參與骨代謝。ROMERO G等[25]發(fā)現(xiàn)β-catenin信號(hào)的骨形成卷曲蛋白(FZD)的激活需要接頭蛋白(Dvl),而PTH1R中恰好存在Dvl結(jié)合基序,PTH1R可不通過(guò)Wnt 或 LRP6而直接募集Dvl來(lái)激活β-catenin信號(hào)通路。PTH還可通過(guò)調(diào)控SOST、DKK1和β-catenin的表達(dá),影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路的表達(dá)狀態(tài),參與骨代謝的調(diào)控。PTH可直接抑制骨SOST的轉(zhuǎn)錄[26],減少DKK1的表達(dá)[27]進(jìn)而促進(jìn)Wnt信號(hào)傳導(dǎo),增加成骨細(xì)胞的數(shù)量。但高水平的PTH和SOST在CKD患者中并存,PTH對(duì)SOST的抑制效應(yīng)或可被進(jìn)行性下降的腎功能所掩蓋[28]。

PTH尚可通過(guò)骨保護(hù)素(OPG)/核因子kappaβ受體活化因子(RANK)/核因子kappaβ受體活化因子配體(RANKL)通路間接參與骨吸收的生理和病理過(guò)程。成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中的PTH受體信號(hào)可通過(guò)增加RANKL的產(chǎn)生[29],減少成骨細(xì)胞中OPG的合成[30],增加 RANKL/OPG 比值,增加破骨細(xì)胞的募集,提高破骨細(xì)胞的活性,從而刺激骨吸收,導(dǎo)致骨礦物質(zhì)的流失[31-32],這可能是腎性骨病向高轉(zhuǎn)化型發(fā)生的原因之一。OPG既是RANKL的誘餌受體,又是Wnt/βcatenin的靶基因,還是骨吸收的抑制劑[33]。成骨細(xì)胞中Wnt/βcatenin的激活會(huì)增加OPG表達(dá)[34-35],OPG可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷RANKL與RANK結(jié)合,降低RANKL/OPG比值,抑制破骨細(xì)胞進(jìn)一步分化成熟,減少骨吸收[36-37],進(jìn)而調(diào)控CKD-MBD的發(fā)生、發(fā)展。CARRILLO-LPEZ N等[38]發(fā)現(xiàn),FGF23也可直接抑制成骨細(xì)胞中Wnt信號(hào)通路導(dǎo)致骨質(zhì)的流失。

綜上,FGF-23/Klotho軸紊亂可影響PTH水平,異常水平的PTH可通過(guò)調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路相關(guān)蛋白及OPG/RANK/RANKL通路的RANKL、OPG受體表達(dá)調(diào)節(jié)骨形成和骨吸收,從而參與CKD-MBD的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程。腎-骨軸關(guān)系簡(jiǎn)化圖見(jiàn)圖1。

圖1 腎-骨軸關(guān)系簡(jiǎn)化圖

4 “腎主骨”理論與FGF23-Klotho軸、Wnt/β-catenin信號(hào)通路的聯(lián)系

Klotho是一種抗衰老蛋白,最新研究報(bào)告顯示,在哺乳動(dòng)物機(jī)體內(nèi),若出現(xiàn)Klotho蛋白的缺失,人體立即呈現(xiàn)衰老趨勢(shì),包括骨-腎損傷。這與腎藏精,主生長(zhǎng)發(fā)育和生殖及骨骼壯衰的生理作用相一致。Klotho蛋白通過(guò)與FGF23、FGFR 結(jié)合,形成高親和力共受體來(lái)參與骨代謝,隨著CKD患者腎功能逐漸下降,Klotho水平也隨之下降,“腎精”逐漸衰減,累及骨的正常代謝從而造成“骨痿”“骨痹”等骨病,因此可以認(rèn)為Klotho蛋白或?yàn)椤澳I精”的重要成分組成之一[39]。FGF23是重要的調(diào)磷因子,隨著CKD患者腎小管功能進(jìn)行性減退,血磷始終保持較高濃度,促使FGF23過(guò)度堆積,這恰與CKD患者素體脾腎虧虛,加之體內(nèi)水濕停滯、久積成毒成瘀,瘀滯于臟腑、經(jīng)絡(luò)、骨骼的基本病機(jī)相契合。Klotho蛋白表達(dá)降低可誘導(dǎo)FGF23抵抗,對(duì)PTH的作用減弱,促進(jìn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的發(fā)生,且高PTH誘導(dǎo)骨釋放磷入血,加重鈣磷代謝紊亂。FGF23-Klotho軸的失衡是導(dǎo)致腎性骨病的主要原因之一,基于中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論表述該病理機(jī)制,即為“腎精”虧虛(Klotho蛋白低表達(dá)),臟腑功能失調(diào),引起濁毒內(nèi)蘊(yùn)(FGF23的過(guò)量蓄積),四肢百骸失于濡養(yǎng),導(dǎo)致腎“主骨”的異常(異常的骨代謝)。有臨床研究表明,補(bǔ)腎中藥如骨碎補(bǔ)、牛膝、肉蓯蓉、淫羊藿等,可以通過(guò)Wnt/β-catenin 信號(hào)通路等調(diào)節(jié)骨形成[40-43],這提示腎臟可通過(guò) Wnt/β-catenin通路起到“主骨”作用。低水平的Klotho,高水平的FGF23、PTH等影響Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性,從而調(diào)控CKD患者骨形成和骨吸收,進(jìn)而參與CKD-MBD的發(fā)生、發(fā)展,其主要機(jī)制契合中醫(yī)“腎主骨”理論內(nèi)涵。

5 結(jié)語(yǔ)

由CKD患者腎功能進(jìn)行性下降引起的FGF23-Klotho軸紊亂、PTH、鈣磷水平的變化導(dǎo)致了Wnt/β-catenin信號(hào)通路活性改變,從而參與CKD-MBD的進(jìn)程。CKD-MBD的臨床表現(xiàn)不僅僅是異常的骨代謝,亦可表現(xiàn)為心腦血管鈣化,導(dǎo)致心腦血管事件高風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)重威脅CKD患者的生存質(zhì)量。因此,積極探討CKD-MBD的發(fā)病機(jī)制并尋求有效的防治方案,對(duì)于延緩患者腎臟病進(jìn)程和改善預(yù)后極為重要。中醫(yī)學(xué)“腎主骨”理論是經(jīng)典醫(yī)學(xué)理論之一,其理論內(nèi)涵與CKD-MBD的骨代謝異常有一定的契合點(diǎn),且從腎論治CKD-MBD亦是諸多醫(yī)家行之有效的治療大法。因此,深化對(duì)“腎主骨”理論內(nèi)涵的認(rèn)識(shí),進(jìn)一步挖掘中醫(yī)學(xué)經(jīng)典及從腎論治CKD-MBD的具體機(jī)制具有較為重要的臨床意義。