達(dá)格列凈佐治心力衰竭并2 型糖尿病臨床研究*

黎葉飛，鄭扣龍，盛臻強(qiáng)

（南通大學(xué)第二附屬醫(yī)院，江蘇 南通 226001）

射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭（HFpEF）是指左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）輕度降低或正常，但伴有運(yùn)動(dòng)耐受力下降、組織出現(xiàn)充血的臨床綜合征。有數(shù)據(jù)顯示，HFpEF 患者數(shù)占心力衰竭患者總數(shù)的50%以上［1］。2 型糖尿?。═2DM）是心力衰竭的重要危險(xiǎn)因素［2］。HFpEF 并T2DM 患者機(jī)體處于糖代謝紊亂環(huán)境，大量的炎性因子被誘導(dǎo)、釋放，抗氧化能力下降，導(dǎo)致心肌細(xì)胞受損、微血管功能障礙、動(dòng)脈粥樣病變等病理改變［3］，而導(dǎo)致竇性心率震蕩（HRT）異常的病理機(jī)制與該類疾病的發(fā)生、發(fā)展存在許多共同機(jī)制。達(dá)格列凈為口服降糖藥物，具有高選擇性，可有效抑制腎臟重吸收葡萄糖，并保護(hù)心血管［4］。本研究中探討了其佐治HFpEF 并T2DM的臨床療效，以為臨床治療該病提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合HFpEF［5］、T2DM［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；經(jīng)24 h 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)室性期前收縮并能進(jìn)行竇性心率震蕩斜率（TS）和竇性心率震蕩初始（TO）分析；認(rèn)知、溝通能力正常，且臨床資料完整。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審查編號(hào)：2018KT220），患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：病毒感染、細(xì)菌感染、貧血等導(dǎo)致的心功能不全；肥厚型和浸潤性心肌病、心包疾??；瓣膜性、肺源性心臟?。? 型糖尿??；非HRT；惡性心律失常；肝腎功能不全；甲狀腺疾?。蛔陨砻庖咝约膊。谎合到y(tǒng)疾??；對(duì)本研究擬用藥物過敏；拒絕參加和隨訪丟失。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2018 年1 月至2019 年12月收治的HFpEF并T2DM 患者160例，按用藥方案的不同分為對(duì)照組（77 例）和觀察組（83 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups

1.2 方法

兩組均予常規(guī)對(duì)癥治療，用藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、氨氯地平、倍他樂克、螺內(nèi)酯、髓襻利尿劑、其他降糖藥物等。觀察組加用達(dá)格列凈片（AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準(zhǔn)字HJ20170119，規(guī)格為每片10 mg），起始劑量5 mg，每日1次，晨服；耐受該藥需附加血糖控制的患者，劑量可增至10 mg，每日1次。兩組均連續(xù)治療24個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

心功能指標(biāo)：分別于治療前及治療6，12，18，24個(gè)月時(shí)，采用多普勒超聲儀（探頭頻率1.0～5.0 MHz）檢測(cè)患者的LVEF、二尖瓣口舒張?jiān)缙贓 波的峰值流速（E）、舒張晚期A 波的峰值流速（A）、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）、左心室收縮末期內(nèi)徑（LVESd），計(jì)算E/ A。治療前后監(jiān)測(cè)患者24 h 動(dòng)態(tài)心電圖，選擇無尾差、圖像清晰、基線平穩(wěn)，不同形態(tài)或不同時(shí)間段的室性期前收縮，共5次，計(jì)算HRT參數(shù)TS及TO（值）［7］。

安全性：隨訪24個(gè)月，記錄低血壓、惡心嘔吐、皮膚瘙癢、低血糖、泌尿生殖道感染、酮癥酸中毒等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)；多時(shí)點(diǎn)比較先采用重復(fù)測(cè)量方差分析，后行LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者心電圖參數(shù)比較（±s）Tab.2 Comparison of electrocardiogram parameters between the two groups（±s）

指標(biāo)LVEF（%）治療前55.57±2.19 55.66±2.33 F時(shí)點(diǎn)=2.230；F交互=0.553；F組間=0.030 P時(shí)點(diǎn)=0.068 ＞0.05；P交互=0.697 ＞0.05；P組間=0.865 ＞0.05 0.80±0.08 0.81±0.14 F時(shí)點(diǎn)=704.173；F交互=28.113 5；F組間=40.110 P時(shí)點(diǎn)=0.000 ＜0.001；P交互=0.000 ＜0.001；P組間=0.000 ＜0.001 62.42±6.23 62.75±6.19 F時(shí)點(diǎn)=158.796；F交互=7.809；F組間=27.944 P時(shí)點(diǎn)=0.000 ＜0.001；P交互=0.000 ＜0.001；P組間=0.000 ＜0.001 68.64±6.67 68.84±6.76 F時(shí)點(diǎn)=309.187；F交互=119.647；F組間=73.043 P時(shí)點(diǎn)=0.000 ＜0.001；P交互=0.000 ＜0.001；P組間=0.000 ＜0.001組別觀察組（n=83）對(duì)照組（n=77）F值P值觀察組（n=83）對(duì)照組（n=77）F值P值觀察組（n=83）對(duì)照組（n=77）F值P值觀察組（n=83）對(duì)照組（n=77）F值P值治療6個(gè)月56.01±2.12 55.96±2.69治療12個(gè)月55.93±2.16 56.10±2.06治療18個(gè)月56.07±3.19 56.26±3.50治療24個(gè)月56.23±4.82 56.16±4.44 E/A 0.95±0.07 0.87±0.07 1.07±0.13 0.93±0.15 1.12±0.16 1.01±0.07 1.25±0.11 1.12±0.12 LVEDd（mm）58.28±5.18 60.71±4.25 55.39±4.24 57.35±3.14 52.13±3.16 56.35±2.28 51.25±2.09 55.22±1.19 LVESd（mm）65.42±5.33 66.99±2.28 62.63±4.26 65.44±3.21 58.39±3.17 64.22±2.22 52.45±2.22 63.68±1.99

表3 兩組患者HRT參數(shù)比較（±s，%）Tab.3 Comparison of HRT parameters between the two groups（±s，%）

表3 兩組患者HRT參數(shù)比較（±s，%）Tab.3 Comparison of HRT parameters between the two groups（±s，%）

組別TS治療前2.43±2.13 2.24±2.04 F時(shí)點(diǎn)=17.940；F交互=0.424；F組間=7.248 P時(shí)點(diǎn)=0.000 ＜0.05；P交互=0.791 ＞0.05；P組間=0.008 ＜0.05觀察組（n=83）對(duì)照組（n=77）F值P值治療后4.05±1.54 3.54±1.42 TO治療前-0.00±0.11-0.00±0.18 F時(shí)點(diǎn)=2 699.524；F交互=29.830；F組間=129.159 P時(shí)點(diǎn)=0.000 ＜0.05；P交互=0.005 ＜0.05；P組間=0.000 ＜0.05治療后-2.23±0.23-1.87±0.27

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

近年來，隨著對(duì)心力衰竭認(rèn)識(shí)的逐漸深入，歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）率先提出了HFpEF 的概念。HFpEF 病理生理機(jī)制較復(fù)雜，涉及心外膜脂肪組織堆積、代謝紊亂、心肌纖維化、肥厚和心臟的微血管功能障礙、炎性反應(yīng)等［8］。與不伴糖尿病HFpEF 比較，HFpEF 并T2DM患者具有更高的致殘率和致死率，且其5年生存率低于50%［9］。目前，對(duì)于HFpEF 并T2DM 患者的干預(yù)策略包括各種危險(xiǎn)因素控制、改善癥狀藥物及降糖藥物使用等，但未能改善該類患者的死亡率及預(yù)后。

達(dá)格列凈作為全球首個(gè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-2）抑制劑，能選擇性抑制腎臟吸收葡萄糖并增加尿液葡萄糖排泄量，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體血糖水平，起到降糖作用［10］。也可抑制腎素血管緊張素系統(tǒng)過度激活，進(jìn)而延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程，降低血管張力和血壓。同時(shí)達(dá)格列凈還能減少對(duì)心肌葡萄糖的供應(yīng)，增強(qiáng)心肌脂肪酸代謝，提供更多的三磷酸腺苷（ATP），使心肌能量代謝恢復(fù)穩(wěn)定、高效，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟功能［11-12］。孫云靜等［13］的研究表明，達(dá)格列凈能有效改善T2DM并慢性心力衰竭特別是LVEF 降低的老年患者的心臟收縮功能，而結(jié)合HRT 研究的達(dá)格列凈在HFpEF 并T2DM患者群心臟功能方面的研究未見報(bào)道。

本研究中，兩組患者治療后各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的E/A 較治療前均顯著升高，LVEDd 和LVESd 較治療前均顯著降低，且觀察組變化幅度均顯著大于對(duì)照組，心室收縮期和舒張期直徑均呈逐漸縮小趨勢(shì)。說明聯(lián)合達(dá)格列凈干預(yù)HFpEF 并T2DM 已獲得有意義的心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)上的改善。

達(dá)格列凈可促進(jìn)滲透性利尿，改善血管內(nèi)皮功能，降低血管壁的僵硬度和動(dòng)脈血壓，起到減低心臟前后負(fù)荷作用［14］，同時(shí)，也能改善細(xì)胞內(nèi)離子穩(wěn)態(tài)和心肌細(xì)胞的能量代謝，增強(qiáng)心肌活力及收縮力［15］。此外，達(dá)格列凈還能降低心肌內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤程度和減輕炎性反應(yīng)，利于抑制心臟纖維化及重構(gòu)［16］。因此，本研究中觀察組患者的心臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改善更顯著，推測(cè)如能延長觀察時(shí)限，抑或能觀察到患者LVEF 提升，心排量增加，進(jìn)一步改善心臟功能和生活質(zhì)量，改變臨床預(yù)后。

當(dāng)各種因素如糖尿病、心肌缺血、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等損害了竇房結(jié)及心臟自主神經(jīng)功能時(shí)，HRT 現(xiàn)象可出現(xiàn)減弱甚至消失［17-18］。有研究表明，HRT 現(xiàn)象異常變化可應(yīng)用于心血管疾病（如急性心肌梗死和慢性射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭）患者的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估［19-20］。

本研究中，兩組患者治療后的TS較治療前均升高，TO值較治療前均降低，且觀察組較對(duì)照組進(jìn)一步改善，表明對(duì)HFpEF 并T2DM 患者聯(lián)合達(dá)格列凈治療可在一定程度上糾正HRT異?，F(xiàn)象。既往研究提示，HRT異常與慢性射血分?jǐn)?shù)減低心力衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)［20］，而在HFpEF 患者群體中無研究涉及。HFpEF 患者群廣泛存在心室壁肥厚和心肌間質(zhì)纖維化，繼而出現(xiàn)包括心臟內(nèi)皮細(xì)胞在內(nèi)的組織缺血缺氧，損害心臟血管內(nèi)皮功能，產(chǎn)生炎性反應(yīng)，故有研究認(rèn)為HFpEF 的發(fā)生、發(fā)展與心臟微血管內(nèi)皮炎癥密切相關(guān)，與T2DM患者心肌纖維化及微血管炎癥的關(guān)聯(lián)尤顯著［21-22］。微血管炎癥可導(dǎo)致處于上游的竇房結(jié)動(dòng)脈血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，影響竇房結(jié)血液供應(yīng)，從而可能導(dǎo)致竇房結(jié)自律調(diào)節(jié)功能障礙，推測(cè)這是HFpEF 并T2DM 患者更易發(fā)生HRT現(xiàn)象異常的主要原因［23］。有研究顯示，達(dá)格列凈不僅能糾正血糖代謝紊亂，還能通過其抗炎、抗氧化應(yīng)激作用，改善血管內(nèi)皮功能和抑制血管炎癥［16］。這就可以解釋聯(lián)用達(dá)格列凈后觀察組患者HRT 異常指標(biāo)較對(duì)照組顯著改善的現(xiàn)象。

對(duì)于使用達(dá)格列凈片治療T2DM 的患者，在開始治療前需要評(píng)估腎功能和血容量狀態(tài)。針對(duì)腎功能的評(píng)估，建議應(yīng)該測(cè)定肌酐清除率或預(yù)估腎小球?yàn)V過率。原因?yàn)檫_(dá)格列凈片的代謝和排泄主要經(jīng)由腎臟完成，如果腎功能受損，可能會(huì)影響藥物的代謝和副作用的發(fā)生［17-20］。有研究表明，對(duì)于腎功能正常的患者，達(dá)格列凈片與安慰劑相比在降低糖化血紅蛋白（HbA1C）的效果上無顯著差異；但對(duì)于腎功能受損的患者，使用達(dá)格列凈片可能會(huì)增加低血糖和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)。此外，還需評(píng)估患者的血容量狀態(tài)，以確保患者無低血容量或脫水的情況。因?yàn)檫_(dá)格列凈片可引起輕度利尿作用，如果血容量不足，可能會(huì)增加低血壓的發(fā)生［20］。

本研究中兩組患者隨訪期內(nèi)不良反應(yīng)較少，其中觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對(duì)照組，但無顯著差異。所有不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)或痊愈。同時(shí)，由于本研究納入病例數(shù)有限，應(yīng)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量或多中心研究，延長隨訪觀察期，可能獲得更有積極意義的結(jié)果。

綜上所述，達(dá)格列凈佐治HFpEF并T2DM，可有效抑制患者的心臟重構(gòu)，改善心臟功能，促進(jìn)HRT異常的恢復(fù)。