姜黃素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎研究進(jìn)展*

許硯秋，張 瑩

（重慶市中醫(yī)院，重慶 400021）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）屬自身免疫性風(fēng)濕性疾病，如不及時(shí)治療，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞、功能喪失和殘疾。研究表明，25% RA 患者的關(guān)節(jié)侵蝕可在疾病的前3 個(gè)月早期發(fā)展，且大多數(shù)發(fā)生于疾病發(fā)展的前2 年［1］。目前，RA 的治療仍以非甾體抗炎藥（NSAIDs）、慢作用抗風(fēng)濕藥及生物制劑為主，因藥品不良反應(yīng)直接影響患者的治療結(jié)果及預(yù)后，安全有效的植物藥是近年來(lái)RA 治療的研究熱點(diǎn)。姜黃素是姜黃中具有抗炎抗氧化活性的有效成分，具有抗炎、止痛、抗氧化等作用，其安全性高，副作用少，長(zhǎng)期以來(lái)用于治療慢性炎性疾?。?］。近期研究表明，姜黃素在治療自身免疫性疾病中起重要作用，尤其是在治療RA 方面療效顯著［3］。本研究中檢索并總結(jié)了中國(guó)知網(wǎng)、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2022 年12月姜黃素治療RA 的藥理作用及臨床應(yīng)用相關(guān)文獻(xiàn)，以期為姜黃素的進(jìn)一步利用及用于治療RA提供依據(jù)。

1 藥理學(xué)研究

1.1 抑制炎性細(xì)胞因子表達(dá)

姜黃素可抑制RA 模型大鼠血清中白細(xì)胞介素（IL）-1、前列腺素E2（PGE2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達(dá)，同時(shí)下調(diào)滑膜組織中IL-17 和TNF-α 表達(dá)，從而治療RA［4］。姜黃素與富含維生素D和Omega-3的飲食結(jié)合，可降低膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎（CIA）模型小鼠的發(fā)病率和改善預(yù)后，其機(jī)制為抑制血清中炎性細(xì)胞因子表達(dá)，明顯增強(qiáng)對(duì)TNF、γ 干擾素（IFN - γ）和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP - 1）的抑制作用，從而顯著延遲CIA的發(fā)展和降低嚴(yán)重程度［5］。姜黃素可通過(guò)抑制核因子-κB（NF - κB）、活化蛋白- 1（AP - 1）和絲裂原活化蛋白激酶（MAPKs）等促炎介質(zhì)的表達(dá)或功能以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞和滑膜成纖維細(xì)胞的炎性反應(yīng)和自身反應(yīng)，從而改善RA 并發(fā)癥［6］。姜黃素與間充質(zhì)干細(xì)胞聯(lián)用能降低佐劑誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎（AA）模型大鼠血清中PGE2、IL - 17、環(huán)氧合酶1（COX-1）、IL-6 水平，升高IL-4 水平，并促使IL-13水平降至正常范圍［7］。

JAK - STAT 信號(hào)通路在RA 發(fā)病過(guò)程中處于激活狀態(tài)且發(fā)揮致病作用。姜黃素衍生物FM0807可通過(guò)抑制該信號(hào)通路抑制炎性因子釋放，減輕炎性刺激，抑制血管翳生成，減輕RA 癥狀［8］。有研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)抑制JAK 信號(hào)通路，阻礙T 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子STAT3和STAT4 的酪氨酸磷酸化，也可通過(guò)抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子1（STAT1）磷酸化，阻止JAK2-STAT1 信號(hào)通路，下調(diào)IFN - γ 誘導(dǎo)的B 淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）表達(dá)［9-10］。

IL - 10 為具有重要免疫調(diào)節(jié)功能的抗炎細(xì)胞因子，在RA 的發(fā)展中起重要作用。姜黃素能誘導(dǎo)IL - 10的表達(dá)和產(chǎn)生，并增強(qiáng)其對(duì)多種組織的抗炎作用［11］。

1.2 姜黃素對(duì)不同來(lái)源細(xì)胞的影響

1.2.1 淋巴細(xì)胞

滑膜組織的炎性細(xì)胞中T 淋巴細(xì)胞CD4+占比較大。姜黃素通過(guò)抑制CIA 模型大鼠T 淋巴細(xì)胞活性、調(diào)節(jié)Th1 與Th17 細(xì)胞分化比例及抑制炎性因子產(chǎn)生，改善免疫性關(guān)節(jié)炎癥狀［12］。Th17/ Treg 細(xì)胞比例失衡已被證實(shí)是RA發(fā)生和發(fā)展的重要因素［13］。姜黃素可通過(guò)降低炎性細(xì)胞因子IL-6，IL-17，IL-23 水平，從而調(diào)節(jié)IL-23/Th17 細(xì)胞軸［14］。姜黃素可通過(guò)減少Th17 細(xì)胞百分比和IL - 17 的產(chǎn)生，同時(shí)增加Treg 細(xì)胞百分比和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)RA 患者的CD4+Th17/Treg平衡［15］。

HUANG 等［16］的體外實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素用于CIA 模型小鼠，可通過(guò)抑制STAT1 信號(hào)而顯著抑制IFN-γ 誘導(dǎo)的B 細(xì)胞活化因子（BAFF）的表達(dá)，研究表明，BAFF表達(dá)水平降低可能是這種天然衍生物改善RA 的一種新機(jī)制。肥大細(xì)胞（MC）被認(rèn)為參與了RA 的發(fā)展。MC的釋放介質(zhì)多樣，基于體外和動(dòng)物模型的研究表明，這些釋放介質(zhì)既能產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子（如抑制免疫反應(yīng)的IL-10），也能產(chǎn)生激活B 細(xì)胞以增強(qiáng)炎癥的細(xì)胞因子。姜黃素對(duì)MC 分泌細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)也是炎癥性疾病的重要治療策略。雙去甲氧基姜黃素作為姜黃的重要成分之一，可通過(guò)抑制人肥大細(xì)胞株1（HMC-1）中NF - κB 和MAPKs 信號(hào)通路抑制TNF - α，IL - 8，IL -6的表達(dá)［17］。

淋巴細(xì)胞的增殖、分化失調(diào)、凋亡缺陷，被認(rèn)為與RA 的嚴(yán)重程度有關(guān)。孫芝源等［18］通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素的衍生物二甲基姜黃素抑制了CIA 模型大鼠S 期脾淋巴細(xì)胞的過(guò)度增加，從而抑制脾淋巴細(xì)胞的過(guò)度增殖，對(duì)淋巴細(xì)胞周期有調(diào)節(jié)作用。

1.2.2 樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）是目前所知的機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞，可高表達(dá)多種共刺激分子，分泌多種炎性細(xì)胞因子，在RA 發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮重要作用［19］。姜黃素通過(guò)阻斷成熟標(biāo)記物、細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，破壞DC 的抗原提呈機(jī)制，使DC 對(duì)免疫刺激物無(wú)反應(yīng)或低反應(yīng)，從而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用［20］。

1.2.3 滑膜細(xì)胞

RA 關(guān)鍵病理環(huán)節(jié)在于滑膜及血管翳的異常增殖、產(chǎn)生炎性因子逐漸浸潤(rùn)至多關(guān)節(jié)或器官，嚴(yán)重威脅身體健康。目前的研究認(rèn)為，促進(jìn)滑膜細(xì)胞凋亡，抑制其增殖，是治療RA的新途徑［21］。體外培養(yǎng)的RA滑膜細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能減少TNF - α、IL - 6 的分泌，抑制RA 成纖維樣滑膜細(xì)胞（RA - FLS）的增殖［22］。朱麗艷等［23］研究發(fā)現(xiàn)，不同作用時(shí)長(zhǎng)下不同濃度的姜黃素均能抑制滑膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)其凋亡，而作用機(jī)制主要與阻滯滑膜細(xì)胞周期有關(guān)。姜黃素可抑制TNF-α誘導(dǎo)的RA - FLS 細(xì)胞的Wnt，β - catenin，TNF - α 蛋白表達(dá)，并通過(guò)Wnt/β-catenin 途徑抑制滑膜細(xì)胞增殖，從而促進(jìn)凋亡［24］。

在RA 的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，滑膜細(xì)胞通過(guò)各種途徑激活磷脂酰肌醇- 3 - 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）/ mTOR 信號(hào)通路抑制自噬，使滑膜細(xì)胞持續(xù)增生，加重RA［25］。姜黃素可通過(guò)mTOR 通路，抑制CIA 模型大鼠促炎細(xì)胞因子IL - 1β、TNF - α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）- 1 和MMP - 3 水平，減輕CIA 誘導(dǎo)的炎癥、滑膜增生等主要癥狀，這些結(jié)果為姜黃素的抗關(guān)節(jié)炎特性提供了證據(jù)，并證實(shí)了其治療RA的作用［26］。

1.2.4 破骨細(xì)胞

RA造成的骨破壞是患者致殘的重要原因，NF-κB受體活化因子受體（RANKL）- RANK - 骨保護(hù)素（OPG）系統(tǒng)在RA 骨破壞的破骨細(xì)胞分化中起重要作用。徐子涵等［27］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可能通過(guò)下調(diào)RANK基因和相關(guān)蛋白的表達(dá)，從而抑制RA 患者破骨細(xì)胞的分化，表明姜黃素可應(yīng)用于RA骨破壞的治療。

1.3 對(duì)趨化因子的作用

趨化因子及其受體參與了RA 滑膜增生過(guò)程。姜黃素可通過(guò)抑制AA 模型大鼠滑膜及血清中趨化因子受體-7（CCR7）的表達(dá)，減緩關(guān)節(jié)滑膜組織增生、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)及軟骨的破壞損傷，發(fā)揮抗炎作用，有效控制滑膜炎癥［28］。IL - 8（也稱CXCL8）歸屬CXC 趨化因子家族，是一種有效的化學(xué)趨化劑，在RA 中，IL - 8 可能負(fù)責(zé)將細(xì)胞招募到炎性部位，激活中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其脫顆粒，并釋放超氧化物和溶酶體酶，增強(qiáng)軟骨損傷并造成疼痛。相應(yīng)，IL - 8 可能參與破骨細(xì)胞生成和血管生成［29-30］。有研究報(bào)道，姜黃素在各種體外和體內(nèi)炎性模型中均能抑制IL-8的產(chǎn)生［31］。

2 姜黃素及其配伍治療RA 的臨床研究

2.1 臨床應(yīng)用

在一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床研究中［32］，兩組RA 患者分別予姜黃基質(zhì)制劑（含生物可利用的姜黃素）250 mg 和500 mg，每天2 次，持續(xù)90 d，患者的臨床癥狀有所改善，與基線組和安慰劑組比較，患者的紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、視覺(jué)模擬量表評(píng)分、類風(fēng)濕因子（RF）、28處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度（DAS-28）評(píng)分和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）評(píng)分均有所改善，大劑量制劑似乎更有效。一項(xiàng)納入6 項(xiàng)研究（涉及259 例病程為6～12周的RA患者）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，姜黃素降低DAS - 28 評(píng)分、VAS 評(píng)分和提高ACR - 20 評(píng)分的作用在各項(xiàng)研究中均有不同體現(xiàn)，且無(wú)研究報(bào)道食用姜黃素有嚴(yán)重副作用，姜黃素可作為一種安全治療RA 的藥物［33］。研究者從Embase，Web of Science，PubMed，The Cochrane Library 等數(shù)據(jù)庫(kù)中收集姜黃素和姜黃提取物治療自身免疫性疾病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），經(jīng)Meta分析發(fā)現(xiàn)，姜黃素及姜黃提取物治療銀屑病、炎性腸病、RA有較好的臨床療效［34］。

MAPK/RANK/原癌基因蛋白（c-Fos）/活化T細(xì)胞核因子1（NFATC1）信號(hào)通路是骨重建的常見(jiàn)信號(hào)通路，姜黃素通過(guò)阻止該信號(hào)通路核因子的磷酸化，抑制RA 患者外周血單核細(xì)胞（PBMC）破骨細(xì)胞的形成，這一效應(yīng)可能對(duì)預(yù)防RA 的骨退化至關(guān)重要［35］。RA 康復(fù)功能鍛煉在其治療中非常重要，姜黃素聯(lián)合功能活動(dòng)鍛煉是治療RA的有效方法［36］。

2.2 與其他藥物配合應(yīng)用

白藜蘆醇和姜黃素作為天然黃酮類化合物，對(duì)急慢性炎癥有良好的治療作用，川芎嗪（TMP）具有血管生成、血管保護(hù)作用及抗炎作用，有研究報(bào)道了TMP、白藜蘆醇、姜黃素聯(lián)合治療急慢性炎性模型大鼠的體內(nèi)抗炎作用，姜黃素能顯著減輕CIA 模型大鼠的足爪腫脹，減輕踝關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)、軟骨和纖維組織損傷，可抑制血清中TNF - α，IL - 1β，IL - 6 的產(chǎn)生，為聯(lián)合姜黃素治療RA 提供了有效方案，且無(wú)NSAIDs 引起的胃損傷等副作用［35］。姜黃素與慢作用抗風(fēng)濕藥聯(lián)用能進(jìn)一步提高RA 的臨床療效。KHAN 等［36］的研究顯示，RA 患者空腹服用姜黃素膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤，能有效改善RA 寒濕痹阻患者的關(guān)節(jié)及全身癥狀，且能改善骨破壞，對(duì)RANK/RANKL/OPG 系統(tǒng)有明顯的干預(yù)作用。

2.3 納米制劑應(yīng)用

姜黃素在多種炎性疾病中的有效性已被證實(shí)，但其作為治療藥物的用途受其吸收差、代謝快和快速全身消除限制。納米技術(shù)與中西藥物的結(jié)合可提高藥物對(duì)RA 的療效。ARORA 等［37］應(yīng)用姜黃素固體脂質(zhì)納米粒，通過(guò)減弱氧化-炎癥和免疫調(diào)節(jié)級(jí)聯(lián)，改善完全弗氏佐劑（CFA）誘導(dǎo)的模型大鼠關(guān)節(jié)炎癥狀，且研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)，固體脂質(zhì)納米粒是一種將姜黃素輸送到發(fā)炎關(guān)節(jié)并提高其藥效的新方法。目前，治療RA 多注重抗炎，未考慮關(guān)節(jié)潤(rùn)滑，有學(xué)者構(gòu)建了一種由透明質(zhì)酸/姜黃素納米膠束組成的新型抗RA 藥物，此種納米膠束在治療RA 的臨床實(shí)踐中具有潛力，并可促進(jìn)患者疼痛的減輕和生活質(zhì)量的提高［38］。

姜黃素由于溶解度低和易結(jié)晶，其臨床應(yīng)用受限。有學(xué)者把姜黃素封裝在酪蛋白膠束中，通過(guò)超聲處理（5 min）形成姜黃素-酪蛋白納米顆粒，該產(chǎn)品在冷藏8 個(gè)月、室溫下6 d 和體溫下2 d 表現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。體外實(shí)驗(yàn)表明，姜黃素- 酪蛋白納米顆粒對(duì)骨關(guān)節(jié)炎和RA 滑膜細(xì)胞的增殖和促炎細(xì)胞因子的抑制活性明顯高于天然姜黃素，該結(jié)果為利用超聲方式封裝其他藥物分子和姜黃素- 酪蛋白納米顆粒，用于關(guān)節(jié)炎的治療提供了參考［39］。

2.4 作為膳食補(bǔ)充應(yīng)用

飲食治療對(duì)RA 可起到補(bǔ)充治療作用，姜黃素是從姜黃中提取的一種黃色染料，是印度菜中最常用的調(diào)料，也是咖喱粉的主料［40］。研究者聯(lián)合使用嗜酸乳桿菌、維生素B 和姜黃素，通過(guò)調(diào)節(jié)Th17/Treg 人群和降低人PBMC中促炎細(xì)胞因子的表達(dá)來(lái)控制炎性反應(yīng)，聯(lián)合治療還能保護(hù)軟骨，抑制破骨細(xì)胞形成，調(diào)節(jié)合成/分解代謝失衡，表明聯(lián)用嗜酸乳桿菌、維生素B 和姜黃素治療RA 可出現(xiàn)的骨性關(guān)節(jié)炎的潛力；且利用青稞可溶性膳食纖維與姜黃素復(fù)配后可增加姜黃素的水溶性和生物利用度，同時(shí)可為中藥難溶活性成分的臨床應(yīng)用提供新思路［41］。通過(guò)補(bǔ)充姜黃素對(duì)自身免疫性疾病患者細(xì)胞因子水平的影響研究發(fā)現(xiàn)，RA 和潰瘍性結(jié)腸炎患者的CRP和ESR水平均顯著降低［42］。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

RA 是一種自身免疫性、慢性全身性炎癥性疾病，長(zhǎng)期使用現(xiàn)有藥物治療RA 有許多潛在的副作用，天然植物營(yíng)養(yǎng)素可作為安全有效治療RA 的替代策略。姜黃素是姜黃中主要的活性多酚化合物，具有廣泛的藥理特性，可治療多種疾病，同時(shí)其臨床安全性極高、不良反應(yīng)少。姜黃素對(duì)RA 的藥理作用包括能抑制促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生，促進(jìn)抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，發(fā)揮抗炎作用，同時(shí)能調(diào)節(jié)免疫，誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞凋亡；姜黃素單用或與其他藥物等聯(lián)用可協(xié)同增效，治療RA 效果顯著，且副作用輕，這為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)治療RA 的高效低毒藥物與臨床更有效更合理地應(yīng)用姜黃素提供了重要支撐。但目前臨床仍存在一定問(wèn)題，如姜黃素是姜黃中最具生物活性的物質(zhì)，由于在水溶液中溶解度低，穩(wěn)定性和吸收性差，且在體循環(huán)中迅速被清除，以上原因?qū)е缕渖锢枚鹊?，使得姜黃素在食品和醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展均受到極大限制。目前，針對(duì)姜黃素臨床療效和安全性的最有力證據(jù)為RCT，其治療RA 的臨床試驗(yàn)數(shù)量有限，故急需符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的高質(zhì)量臨床數(shù)據(jù)支持姜黃素治療RA。

中藥治療RA 歷史悠久，其療效也較明顯，但其抗風(fēng)濕機(jī)制仍未完全明了。因此，研究中藥的藥理作用機(jī)制對(duì)于更好地開(kāi)發(fā)和使用中草藥治療RA 提供了一條研究新途徑。中醫(yī)治療體現(xiàn)的是辨證論治，而中藥單體與中醫(yī)理論體系是有偏倚的。如何使中醫(yī)藥發(fā)揮更大作用，并使現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)中中藥單體成分為主的分子生物學(xué)靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)與傳統(tǒng)中醫(yī)理論相結(jié)合，進(jìn)而找出更切合于中醫(yī)理論的現(xiàn)代中醫(yī)研究方法，仍需進(jìn)一步探討。