慢性阻塞性肺疾病超藥品說明書用藥文獻(xiàn)分析*

馬 萍，尤再春

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶 400037）

慢性阻塞性肺疾病（COPD）為常見呼吸科疾病。當(dāng)前我國COPD 疾病負(fù)擔(dān)重，防控形勢嚴(yán)峻，且該病目前已被列入《健康中國行動（2019-2030 年）》重點防治疾病。藥物是COPD 治療的重要方式，常用藥包括支氣管舒張劑、吸入型糖皮質(zhì)激素、磷酸二酯酶- 4 抑制劑等［1］。為保障用藥安全，原則上須依照藥品說明書用藥。但受多種主客觀因素影響，治療COPD 時超藥品說明書用藥難以避免，且該情況已受到醫(yī)藥衛(wèi)生專家及學(xué)者關(guān)注［2-4］。同時，因超藥品說明書用藥引發(fā)的醫(yī)療事故也受到關(guān)注。鑒于COPD 治療的復(fù)雜性及對COPD 治療藥物認(rèn)識的局限性等，迄今為止未見針對呼吸內(nèi)科或COPD 的超藥品說明書用藥專家共識。因此，規(guī)范COPD的超藥品說明書用藥勢在必行。在此，結(jié)合文獻(xiàn)總結(jié)COPD 的超藥品說明書用藥案例及結(jié)局，并提出相應(yīng)用藥建議，以促進(jìn)其臨床安全用藥?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

以“慢性阻塞性肺疾病”“超藥品說明書用藥”“噻托溴銨”“氨溴索”“茶堿類藥物”等（及其對應(yīng)的英文）為關(guān)鍵詞，組合檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普、PubMed等數(shù)據(jù)庫中COPD 常用藥物超藥品說明書用藥相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2023 年8 月，并對文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)。參照《中國超藥品說明書用藥管理指南（2021）》《慢性阻塞性肺疾病臨床診治實施規(guī)范》《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2021年修訂版）》等提出COPD常用藥超藥品說明書用藥建議。

2 超藥品說明書用藥類型

2.1 超適應(yīng)證用藥

2.1.1 噻托溴銨

噻托溴銨吸入粉霧劑是COPD 患者臨床治療中廣泛使用的支氣管擴(kuò)張劑，適用于COPD 的維持治療。但國內(nèi)外也有將其用于COPD 急性加重期患者的報道［5-6］，其中程玲等［5］的研究表明，該藥能恢復(fù)COPD急性加重期患者的肺活量，促進(jìn)病情及臨床癥狀改善，且并無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.1.2 糖皮質(zhì)激素

吸入用布地奈德混懸液藥品說明書載明適應(yīng)證為支氣管哮喘，而付亞君等［7］將該藥用于COPD 急性加重期患者；醋酸潑尼松（片）藥品說明書載明適應(yīng)證主要為過敏性與自身免疫性炎癥性疾病，還包括結(jié)締組織病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、嚴(yán)重支氣管哮喘、皮肌炎、血管炎、急性白血病、惡性淋巴瘤及腎上腺皮質(zhì)激素類藥物適用的其他病癥，而錢月芬等［8］用該藥輔助治療COPD急性加重期患者，證實其能顯著緩解炎性反應(yīng)，改善患者的肺功能和血氣指標(biāo)，提高其生命質(zhì)量。

2.1.3 阿莫西林克拉維酸鉀

注射用阿莫西林鈉/克拉維酸鉀藥品說明書載明適應(yīng)證為短期治療上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿道感染、皮膚及軟組織感染及其他感染，還可用于預(yù)防大手術(shù)感染。國內(nèi)黃鑫等［9］的研究將該藥用于輔助治療COPD，認(rèn)為能有效緩解患者病情。NIJDAM 等［10］的研究表明，COPD 穩(wěn)定期及重度加重期患者霧化吸入該藥的安全性、耐受性均良好。

2.2 超劑量用藥

2.2.1 氨溴索

注射用鹽酸氨溴索藥品說明書載明用量為成人及12 歲以上兒童為每天2 次，每次30 mg。周文雯等［11］觀察COPD 患者采用該藥不同劑量輔助治療的效果發(fā)現(xiàn)，使用較大劑量（每次60 mg）時療效顯著，利于改善COPD 患者的肺功能及免疫功能，緩解機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，且未引起嚴(yán)重不良反應(yīng)。

2.2.2 茶堿類藥物

氨茶堿注射液藥品說明書指出，老年人因血漿清除率降低，潛在毒性增加，55 歲以上患者應(yīng)慎用或酌情減量，而國內(nèi)外研究均有對老年COPD 患者按普通成人常用量給藥的報道［12-13］。

2.3 超給藥途徑用藥

鹽酸氨溴索注射液藥品說明書載明用法為慢速靜脈注射或加入葡萄糖注射液（或0.9%氯化鈉注射液）靜脈滴注，無霧化給藥途徑。而黃志龍等［14］的研究中采用了該藥霧化吸入治療COPD急性加重期。

2.4 超禁忌證用藥

2.4.1 乙酰半胱氨酸

乙酰半胱氨酸膠囊藥品說明書載明用藥禁忌為對其過敏者禁用，支氣管哮喘患者慎用或禁用。國內(nèi)外均有將該藥用于哮喘合并COPD，顯示療效肯定［15-16］。

2.4.2 復(fù)方異丙托溴銨

吸入用復(fù)方異丙托溴銨溶液藥品說明書載明不可將該藥與其他藥品混在同一霧化器中使用，而戴志剛［17］的研究中將該藥2.5 mL+布地奈德混懸液1.0 mg霧化吸入給藥。

3 超藥品說明書用藥相關(guān)建議

3.1 完善呼吸內(nèi)科相關(guān)管理制度

醫(yī)學(xué)是發(fā)展中的學(xué)科，需要在大量臨床實踐中摸索前進(jìn)，在此過程中常出現(xiàn)對疾病治療有利的藥品新用法，但未能及時載入藥品說明書中。受藥品說明書更新滯后等因素影響，超藥品說明書用藥現(xiàn)象頻繁出現(xiàn)，但大量臨床實踐表明，對超藥品說明書用藥并不能全盤否定，科學(xué)合理的超藥品說明書用藥對疾病治療有積極意義。早在2015年，中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風(fēng)險管理學(xué)會組就已編寫《超說明書用藥專家共識》［18］，但由于缺乏明確法律法規(guī)、行政性規(guī)章制度的保駕護(hù)航，其臨床應(yīng)用受限，亟待通過完善相關(guān)管理制度以規(guī)范超藥品說明書用藥行為，進(jìn)而保障患者利益。具體可從兩方面著手，一方面，國家要積極出臺相關(guān)法律政策，目的是解釋合理超藥品說明書用藥的法律地位；另一方面，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)也當(dāng)立足于自身實際，細(xì)化超藥品說明書用藥相關(guān)管理制度。后一方面具體包括，明確規(guī)定超藥品說明書用藥的目的僅是為了患者利益，且是在權(quán)衡利弊關(guān)系后才采取的超說明書用藥行為；完善超藥品說明書用藥的申請、審批流程；超藥品說明書用藥審批通過的藥品均需備案；在采取超藥品說明書用藥行為前，需向患者及其家屬等告知理由及潛在風(fēng)險等，在征得同意并待其書面簽署知情同意書后再采取行動；超藥品說明書用藥期間，務(wù)必做好病情觀察，客觀評價超藥品說明書用藥的療效，詳細(xì)準(zhǔn)確記錄超藥品說明書用藥的不良反應(yīng)；由藥學(xué)部門專家負(fù)責(zé)會同臨床專家定期評估備案藥品的有效性與安全性。

3.2 促進(jìn)臨床藥師合理審核處方

臨床藥師應(yīng)強(qiáng)化自身專業(yè)知識學(xué)習(xí)，不斷增強(qiáng)處方審核能力，認(rèn)真履行自身職責(zé)，為患者安全用藥保駕護(hù)航［19-20］。對此，可完善藥師審方分級制度，以精準(zhǔn)剔除不規(guī)范用藥處方，再由指定藥師（具備中級及以上職稱）負(fù)責(zé)進(jìn)一步處方審核，結(jié)合醫(yī)院備案藥品的使用情況審核超藥品說明書用藥處方。藥師發(fā)藥時，須再次告知患者或其家屬超藥品說明書用藥情況，同時可依據(jù)超藥品說明書用藥的風(fēng)險性決定有無必要再次簽署藥師告知知情同意書。

3.3 強(qiáng)化醫(yī)師藥品知識學(xué)習(xí)

醫(yī)師應(yīng)依據(jù)?？品较驈?qiáng)化藥品知識及最新藥物相關(guān)循證醫(yī)學(xué)的學(xué)習(xí)，如呼吸內(nèi)科醫(yī)師需不斷學(xué)習(xí)呼吸內(nèi)科相關(guān)藥品的知識，相關(guān)理論知識儲備積累，也有助于規(guī)范自身開具的處方、醫(yī)囑。充分知曉藥品的適應(yīng)證必然能做到正確給藥，進(jìn)而減少不合理的超藥品說明書用藥行為出現(xiàn)［21-22］。此外，還可根據(jù)已公開發(fā)表的指南、專家共識、優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)研究等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更全面了解常用藥物的最新使用情況，確保超藥品說明書用藥均具備有力且合理的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持［23-24］。

4 結(jié)語

藥品說明書可指導(dǎo)安全、合理地使用藥品，但其記載的用藥信息往往滯后于臨床實踐的發(fā)展，這也造成了醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床超藥品說明書用藥現(xiàn)象普遍存在。與遵循藥品說明書用藥比較，超藥品說明書用藥確有一定風(fēng)險，有可能發(fā)生潛在不良反應(yīng)，也可能導(dǎo)致已報道藥品不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險增加。

實際上，超藥品說明書用藥并非百害而無一利，其在一定程度上利于疾病治療，且能推動醫(yī)學(xué)發(fā)展。2015年中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會藥品風(fēng)險管理學(xué)會組制訂的《超說明書用藥專家共識》［18］，2017年廣東省藥學(xué)會制訂的《醫(yī)療機(jī)構(gòu)超藥品說明書用藥管理專家共識》［25］，2021 年山東省藥學(xué)會循證藥學(xué)專業(yè)委員會制訂的《山東省超藥品說明書用藥專家共識（2021 年版）》［26］等，以及《中華人民共和國醫(yī)師法》，均將診療指南和循證醫(yī)學(xué)下的超藥品說明書用藥寫入法律條文。藥品說明書作為技術(shù)性資料，法律法規(guī)、行政性規(guī)章制度賦予了其藥品安全生產(chǎn)乃至安全使用的藥品流通各個環(huán)節(jié)的法律保障［27-28］。

需要特別說明的是，超藥品說明書用藥僅指藥品未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法，但并不等同于不合理用藥。在具備有力循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持下，可超藥品說明書用藥，但對此行為加以規(guī)范也勢在必行，以使超藥品說明書用藥行為能在保障患者用藥安全的同時，還能規(guī)避執(zhí)業(yè)風(fēng)險。此外，提到的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)包括已公開發(fā)表的指南、專家共識、優(yōu)質(zhì)文獻(xiàn)研究等。臨床超藥品說明書用藥時應(yīng)嚴(yán)格掌握適用范圍，且用藥期間要強(qiáng)化用藥監(jiān)護(hù)。