伏諾拉生根除幽門螺桿菌有效性和安全性系統(tǒng)評價*

馬 靖，羅 婕，劉凱軍，茍小霜，李 晨

（中國人民解放軍陸軍特色醫(yī)學中心，重慶 400042）

幽門螺桿菌（HP）感染與慢性胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃癌及胃黏膜相關淋巴組織瘤等多種消化系統(tǒng)疾病密切相關［1］，是70%～80%胃潰瘍和90%以上十二指腸潰瘍的病因，根除HP 可使絕大多數(shù)消化性潰瘍獲得治愈機會，顯著降低潰瘍復發(fā)率及并發(fā)癥發(fā)生率［2］。全球約2/ 3 的人口被HP 感染，尤其是在發(fā)展中國家，目前HP 已成為威脅人類消化道健康的危險因素之一［3］。有效的酸抑制是根除HP 的關鍵，持續(xù)和充分的酸抑制可使HP 處于對抗菌藥物敏感的復制狀態(tài)，提高胃內pH 可提高阿莫西林、克拉霉素等抗菌藥物的穩(wěn)定性和血藥濃度［4-5］?；谫|子泵抑制劑（PPI）的三聯(lián)方案（1 種PPI + 2 種抗菌藥物）是一線治療HP 感染的“金標準”［6-8］。近年來，隨著抗菌藥物耐藥率的逐年升高及PPI 的酸抑制效果逐漸不足，基于PPI 的三聯(lián)方案治療失敗率在部分國家（或地區(qū)）持續(xù)上升，《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》（以下簡稱《共識》）推薦新增鉍劑的四聯(lián)方案作為主要的經驗性根除HP治療方案，推薦療程為10 d或14 d［9］。因此，迫切需要找到優(yōu)秀的酸抑制劑和適合的治療方案以根除HP。

伏諾拉生（VPZ）屬新型鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CABs），可長時間停留于胃壁細胞部位以抑制胃酸的生成，比PPI 作用更快、更強、更持久，且不受飲食和基因多態(tài)性的影響［10］。自2015年1月在日本上市以來，基于VPZ 的三聯(lián)治療方案已在日本和亞洲部分其他國家被批準用于根除HP［11］。目前已發(fā)表的Meta分析數(shù)據(jù)絕大部分來自日本，患者群單一，代表性不強，且納入的隨機對照試驗（RCT）較少，納入文獻質量參差不齊，循證證據(jù)結果質量較低。因此，本研究中通過全面檢索相關數(shù)據(jù)庫，納入RCT，以HP 根除率及藥品不良反應（ADR）發(fā)生率為結局指標，系統(tǒng)評價VPZ 根除HP 的有效性與安全性，以期為臨床用藥提供循證依據(jù)和參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索The Cochrane Library，Web of Science，PubMed，Embase，ClinicalTrials 及中國知網（CNKI）、萬方（Wan-Fang）、維普（VIP）等數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2023 年1 月。中文檢索詞為“伏諾拉生”“沃諾拉贊”“鉀離子競爭性酸阻滯劑”“幽門螺桿菌”“幽門螺旋桿菌”“隨機對照試驗”“質子泵抑制劑”等；英文檢索詞為“vonoprazan”“takecab”“TAK438”“TAK - 438”“potassium - competitive acid blocker”“proton pump inhibitors”“Helicobacter pylori”“randomized controlled trail”等。

1.2 文獻納入與排除標準

納入標準：研究類型為國內外公開發(fā)表的RCT。研究對象為HP 感染患者，經13C 尿素呼氣試驗、活檢/細菌培養(yǎng)、組織學檢查、快速尿素試驗、幽門螺桿菌IgG 抗體檢測、糞便抗原試驗等檢驗中的1 個或多個確診。試驗組及對照組患者分別給予基于VPZ 或基于PPI 的三聯(lián)或四聯(lián)治療方案。三聯(lián)方案為另加2 種抗菌藥物，四聯(lián)方案為三聯(lián)方案+含鉍黏膜保護劑。

排除標準：動物實驗；非RCT（回顧性研究、隊列研究、觀察性研究）；系統(tǒng)綜述、文獻綜述、Meta 分析、病例報告、社論、會議摘要；重復發(fā)表及數(shù)據(jù)不完整。

結局指標：療效指標為HP 根除率；安全性指標為ADR發(fā)生率。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立檢索并篩選文獻，提取資料并交叉核對，若有爭議則通過討論解決或由第3名研究者裁定。提取資料包括作者姓名、發(fā)表年份、所在國家（或地區(qū)）、試驗信息、研究時間、干預措施、結局指標等。療效指標和安全性指標均采用意向性治療（ITT）分析數(shù)據(jù)。

1.4 納入文獻質量評價

使用Cochrane 偏倚風險工具2.0（ROB 2.0）對每個納入研究的主要結果進行偏倚風險評估。該工具含5個領域：1）隨機化過程；2）偏離預期干預措施；3）缺少結局數(shù)據(jù)；4）衡量結果；5）選擇所報告的結果。各領域均分為低偏差風險、有一定風險、高偏差風險。最后根據(jù)上述5個領域的結果總體評估各研究的偏倚風險，結果分為低風險、有一定風險、高風險。由2名研究者獨立評估，并對結果進行交叉復核，若有爭議，則通過討論解決或由第3名研究者裁定。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用RevMan 5.4.1 軟件分析數(shù)據(jù)，檢驗水平為α=0.05。二分類變量采用相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）為效應指標。采用χ2檢驗分析研究結果的異質性，結合I2值定量判斷異質性大小。若P≥0.10、I2≤50%，采用固定效應模型分析；反之，則采用隨機效應模型分析，并通過敏感性分析判斷結果的穩(wěn)定性。以倒漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

經文獻檢索共獲得相關文獻384篇，篩選后最終納入11項RCT研究，涉及2 644例患者。文獻篩選流程及結果見圖1，納入文獻的基本信息見表1。表中，-為未提及；bid為每日2次；UBT為呼氣試驗；HPSA為幽門螺桿菌抗原；伏為伏諾拉生，蘭為蘭索拉唑，雷為雷貝拉唑，埃為埃索美拉唑，奧為奧美拉唑，艾為艾司奧美拉唑，阿為阿莫西林，克為克拉霉素，甲為甲硝唑，西為西他沙星。

表1 納入文獻的基本信息Tab.1 Basic information of included literature

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flowchart of literature screening

2.2 納入文獻質量評價結果

在隨機化過程，所有研究均報告了隨機化分組方法及分配方案的隱藏且基線數(shù)據(jù)無顯著差異，為低偏倚風險；偏離既定干預措施，除1項研究因不清楚盲法的相關信息評為“有一定風險”外，其余10項均為偏倚低風險；結局數(shù)據(jù)，可獲取全部（或幾乎全部）受試者的結局數(shù)據(jù)，為低偏倚風險；有5篇文獻為開放性標簽研究，結局測量者雖知道受試者接受哪種干預措施，但對結局測量的結果影響較小，故該5項研究結局測量指標均為低偏倚風險。因此，大多數(shù)研究總體偏倚風險等級為“低風險”。所有研究均完整記錄了失訪、退出試驗原因和結局指標。納入研究偏倚風險評估的總體結果見圖2、圖3。

圖2 納入研究的偏倚風險評價Fig.2 Bias risk assessment of included studies

圖3 納入研究的偏倚風險條形圖Fig.3 Bar chart of bias risk of included studies

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 HP 根除率

總體根除率：納入11 項RCT［12-22］。各研究間有統(tǒng)計學異質性（P= 0.004，I2= 61%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組HP總體根除率顯著高于對照組［87.92%比77.96%，RR= 1.12，95%CI（1.05，1.19），P=0.000 6］。詳見圖4。

三聯(lián)方案根除率：納入8項RCT［12-16，19-20，22］，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P= 0.003，I2= 68%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組三聯(lián)方案HP 根除率顯著 高 于 對 照 組［88.47% 比78.07%，RR= 1.13，95%CI（1.04，1.22），P=0.004］。詳見圖5。

圖5 兩組三聯(lián)方案HP根除率比較的Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis for comparing the HP eradication rate in the triple treatment regimen between the two groups

四聯(lián)方案根除率：納入2 項RCT［17-18］，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P=0.10，I2=64%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，兩組間四聯(lián)方案HP 根除率無顯著差異［85.06% 比78.28%，RR= 1.01，95%CI（0.80，1.28），P=0.93］。詳見圖6。

圖6 兩組四聯(lián)方案HP根除率比較的Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis for comparing the HP eradication rate in the quadruple treatment regimen between the two groups

不同國家或地區(qū)：5 項［12-14，20，22］RCT 試驗人群來自日本，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.12，I2=45%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組HP 根除率顯著高于對照組［89.64%比73.89%，RR= 1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］。納入1項RCT 試驗人群來自歐美國家［15］，試驗組HP 根除率顯著高于對照組［84.73%比78.82%，RR= 1.07，95%CI（0.99，1.17），P=0.08］。5 項RCT［16-19，21］試驗人群來自亞洲（除日本外）其他國家（或地區(qū)），各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.11，I2=47%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組HP 根除率顯著高于對照組［87.81%比81.36%，RR=1.08，95%CI（1.02，1.14），P=0.004］。詳見圖7。

不同療程：7 d 療程比較，納入5 項RCT［12-14，20，22］，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P=0.12，I2=45%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組HP 根除率顯著高于 對 照 組［89.65% 比73.87%，RR= 1.21，95%CI（1.14，1.29），P＜0.000 01］。14 d 療程比較，納入4 項RCT［15，17-18，21］，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P= 0.24，I2= 29%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組HP 根除率顯著高于對照組［85.64%比78.15%，RR=1.10，95%CI（1.04，1.16），P= 0.000 8］。7 d 與14 d 療程比較，納入2 項RCT［16，19］，各研究間無統(tǒng)計學異質性（P= 0.16，I2= 48%），采用固定效應模型分析。結果顯示，試驗組7 d HP 根除率與對照組14 d HP 根除率無顯著差異［90.55%比88.17%，RR= 1.03，95%CI（0.96，1.10），P=0.47］。詳見圖8。

圖8 不同療程兩組HP根除率比較的Meta分析森林圖Fig.8 Forest plot of Meta-analysis for comparing the HP eradication rate between the two groups with different treatment courses

2.3.2 安全性

納 入5 項RCT［12-13，18，20-21］，均 提 供 了 治 療 期 間ADR 發(fā)生率的詳細信息，各研究間有統(tǒng)計學異質性（P= 0.04，I2= 61%），采用隨機效應模型分析。結果顯示，試驗組與對照組ADR 發(fā)生率無顯著差異［29.72%比38.73%，RR=0.75，95%CI（0.52，1.09），P=0.14］。詳見圖9。

圖9 兩組不良反應發(fā)生率比較的Meta分析森林圖Fig.9 Forest plot of Meta-analysis for comparing the incidence of adverse reactions between the two groups

2.4 發(fā)表偏倚分析

以兩組的總體HP 根除率為指標繪制倒漏斗圖。結果顯示，各研究散點在倒漏斗圖兩側均勻分布且基本對稱，提示本研究無顯著發(fā)表偏倚風險。詳見圖10。以其余指標進行的發(fā)表偏倚分析所得結果均提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，故圖略。

圖10 總體HP根除率的發(fā)表偏倚倒漏斗圖Fig.10 Inverted funnel chart of publication bias of the total HP eradication rate

3 討論

近年來，關于VPZ 對比PPI 用于根除HP 有效性與安全性的Meta 分析報道不斷涌現(xiàn)，但由于多數(shù)研究的側重點、文獻質量及樣本量不盡相同，故先前研究得出的結論所提供的循證證據(jù)參差不齊。與以往Meta 分析相比，本研究的創(chuàng)新之處在于：首先是納入分析的研究數(shù)量更多，文獻質量更高，且均為RCT，與已發(fā)表的的系統(tǒng)評價［23-26］相比，本研究中囊括了現(xiàn)已發(fā)表的全部RCT，對現(xiàn)有研究分析更加全面徹底，得出的結果循證證據(jù)等級更高；其次，本研究中還對不同治療方案（包括三聯(lián)和四聯(lián)方案）分別進行系統(tǒng)分析，從而找出更優(yōu)的聯(lián)合治療方案；再次，本研究中還首次對同一療程（7 d、14 d）及不同療程（7 d與14 d）進行了亞組分析，力求發(fā)現(xiàn)基于VPZ 治療方案根除HP 的最佳療程；此外，本研究中還對不同國家或地區(qū)，尤其是對除日本外的亞洲部分國家及歐美國家進行了亞組分析，以判斷VPZ的高HP根除率是否受地域影響。

本研究結果表明，基于VPZ 治療方案的HP 根除率顯著高于基于PPI 的治療方案。將HP 根除率分為5 個等級：A 級（優(yōu)秀），ITT ＞95%；B 級（良好），ITT 90%～94%；C 級（可接受），ITT 85%～89%；D 級（差），ITT 81%～84%；F 級（不可接受），ITT ＜80%［27］。本研究中，基于VPZ 的治療方案總體HP 根除率為C 級，而基于PPI的治療方案為F級。此外，通過敏感性分析和去除小樣本，該結果仍穩(wěn)健。另外，基于VPZ 和PPI的治療方案的ADR 發(fā)生率無顯著差異，提示前一治療方案安全性不劣于后一治療方案。

目前，PPI 與阿莫西林和克拉霉素（PPI- AC）組成的三聯(lián)方案仍是全球許多國家（或地區(qū)），如歐洲、南美洲、東南亞、太平洋地區(qū)、日本、澳大利亞等最常用的一線治療方案，且日本HP 感染管理指南［28］推薦PPI（或P - CABs）+ 阿莫西林+ 克拉霉素（或甲硝唑）三聯(lián)方案為根除HP 標準治療方案。本研究與多項Meta 分析［23-24，29-30］均顯示，在三聯(lián)方案中VPZ 組HP 根除率高于PPI 組?；赩PZ 三聯(lián)方案的HP 高根除率優(yōu)勢可能在于其持續(xù)、強大的酸抑制作用增加了酸敏感性抗菌藥物如阿莫西林、克拉霉素、甲硝唑等的穩(wěn)定性和生物利用度，并防止抗菌藥物降解和增加其在胃黏膜中的血藥濃度［31］。隨著HP 對克拉霉素、甲硝唑和左氧氟沙星耐藥率（包括多重耐藥率）的上升，傳統(tǒng)三聯(lián)方案在大部分地區(qū)已不再適合作為一線HP 根除方案?！豆沧R》［9］中推薦含鉍劑四聯(lián)方案作為根除HP 主要的經驗性治療方案。2021 年5 月，世界胃腸病學組織（WGO）更新了幽門螺桿菌指南［32］，也推薦在克拉霉素耐藥率高的地區(qū)，最佳治療方案為PPI、鉍劑、四環(huán)素聯(lián)合甲硝唑（PPI - BTM）。本研究中四聯(lián)方案的VPZ 組HP 根除率與PPI組無顯著差異，可能由于鉍劑需在酸性環(huán)境中形成保護膜，而VPZ 的抑酸作用快速、持久，影響了鉍劑發(fā)揮殺滅HP作用。其次，目前僅有2項關于含鉍劑四聯(lián)療法的RCT 研究，尚需更多的臨床試驗驗證，這與YANG 等［29］的研究結論一致。也有學者認為，大多數(shù)患者通過VPZ-阿莫西林二聯(lián)方案可成功根除HP，可減少抗菌藥物的不必要使用，降低抗菌藥物的耐藥風險，如FURUTA 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，基于VPZ 二聯(lián)治療方案的HP 根除率（92.90%），與基于VPZ 常規(guī)三聯(lián)方案（91.90%）無顯著差異。但目前仍缺乏大量RCT 對比VPZ 與PPI 在二聯(lián)方案療效間的差異，因此VPZ-阿莫西林二聯(lián)方案是一種潛在及可提倡的新型治療方案，其有效性值得進一步研究。

本研究結果表明，在日本，VPZ組HP根除率顯著高于PPI 組，而在亞洲其他國家和歐美國家無此情況。這可能與VPZ 首先于2015 年1 月在日本獲批上市，目前僅在亞洲部分國家被藥品監(jiān)管部門批準使用，開展的嚴謹RCT 較少，且VPZ 相關的臨床試驗大部分在日本完成，而在不同地域、人群之間的療效可能存在差異，特別是在歐美地區(qū)、非洲地區(qū)、大洋洲地區(qū)尚缺乏相關RCT，因此VPZ 在日本和亞洲部分國家的高HP 根除率方案推廣到全球尚需更多大樣本、多中心、高質量的RCT。

關于根除HP的療程，多倫多共識［34］中幾乎所有方案均推薦14 d，美國胃腸病學會良性肛門直腸疾病的臨床管理指南（ACG指南）［8］中絕大部分方案均為10～14 d，《共識》［9］中也推薦經驗性鉍劑四聯(lián)治療方案療程為10 d 或14 d。而在日本，HP 的標準根除治療方案是PPI（或P-CABs）+阿莫西林+克拉霉素（或甲硝唑）三聯(lián)治療7 d［28］。目前，關于VPZ 用于根除HP 的療程相關Meta 分析較少，循證證據(jù)不足，故本研究對納入的RCT進行了比較分析。研究結果顯示，基于VPZ治療方案7 d療程HP 根除率等級能達到C 級及以上，與基于PPI 治療方案7 d 根除率（F 級）有顯著差異?；赩PZ 治療方案14 d療程對比基于PPI治療方案14 d療程HP根除率（C 級比F 級）結果與7 d 療程類似。然而基于VPZ 治療方案7 d 療程HP 根除率與基于PPI 治療方案14 d 療程HP 根除率之間無顯著差異，可能因為VPZ 具有良好的藥物代謝動力學和藥物效應動力學特性，可使藥物作用起效迅速且維持時間更長，而PPI 由于起效較慢，需要14 d療程才能達到VPZ 7 d療程的治療效果。7 d療程不僅能提高患者依從性，減少抗菌藥物的使用，延緩耐藥性，還可減少治療相關不良事件，大幅降低患者的用藥支出，減輕其醫(yī)藥負擔。

綜上所述，基于現(xiàn)有RCT 證據(jù)，含VPZ 三聯(lián)治療方案（另含2 種抗菌藥物）7 d 治療療程用于治療HP 感染療效優(yōu)于PPI 方案，且不會增加ADR 的發(fā)生，是一種潛在的替代PPI 的治療方案。然而，由于納入的部分RCT存在異質性，且缺乏其他地區(qū)和人群臨床研究結果，本研究尚存在一定的局限性。首先，未對克拉霉素、甲硝唑等抗菌藥物在敏感或耐藥情況下的HP 清除率進行比較；其次，三聯(lián)方案未對抗菌藥物組合進行亞組（如克拉霉素+甲硝唑、克拉霉素+四環(huán)素、阿莫西林+四環(huán)素等）比較；另外，納入的RCT 絕大部分在日本和亞洲其他部分國家開展，而在歐美國家開展的研究僅1個，不能代表歐美所有人群；最后，納入研究對象絕大多數(shù)為成年人（≥18 歲）。上述不足有待后續(xù)研究進一步改進。