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    深度學(xué)習(xí)在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用及展望

    2023-12-01 23:48:24裘可凡孟鈺婷徐姣娜牛國忠
    浙江臨床醫(yī)學(xué) 2023年9期
    關(guān)鍵詞:膠質(zhì)瘤分級預(yù)測

    裘可凡 孟鈺婷 徐姣娜 牛國忠*

    作者單位: 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院(裘可凡 孟鈺婷)

    310006 杭州市第一人民醫(yī)院城北院區(qū)(徐姣娜)

    310006 杭州市第一人民醫(yī)院(牛國忠)

    腦腫瘤的發(fā)病率和病死率較高,2016 年在全球影響了33萬人[1]。腦膠質(zhì)瘤是常見的腦腫瘤,因形狀的多樣性和高度的異質(zhì)性以及預(yù)后較差,其診斷分級、基因突變水平及預(yù)后評估至關(guān)重要。磁共振(magnetic resonance imaging,MRI)是一種多模態(tài)成像技術(shù),廣泛應(yīng)用于膠質(zhì)瘤術(shù)前診斷及術(shù)后評估。近年來,隨著科技進步,數(shù)字化醫(yī)療日漸發(fā)展,在大數(shù)據(jù)領(lǐng)域,人工智能憑借其高效的數(shù)據(jù)分析及信息提取能力,成為較多學(xué)科的研究熱點,尤其是醫(yī)學(xué)影像方面。深度學(xué)習(xí)(deep learning,DL)作為其新興分支,如何高效應(yīng)用于腦膠質(zhì)瘤的臨床診斷是當(dāng)前的研究熱點。

    1 DL的基本概念

    計算機問世于1940 年,經(jīng)典算法作為機器的主要功能,包括決策樹、普素貝葉斯分類算法、隨機森林等,廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)生活的各個領(lǐng)域,給人類的生活帶來較大便利。然而,當(dāng)人們想用此解決更高層次的問題時,經(jīng)典算法不可避免的存在多種弊端。人工智能被稱作是人類歷史上的第四次工業(yè)革命[1],其核心是機器學(xué)習(xí)。DL 作為機器學(xué)習(xí)的新興分支,是最先進的技術(shù),其采用多層人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(artificial neural network,ANN)模擬人腦[2],與傳統(tǒng)技術(shù)相比,DL 在較多領(lǐng)域都被證明具有更高的準(zhǔn)確性,包括自然語言處理、計算機視覺和語音識別方面。其使用具有多層抽象的學(xué)習(xí)方法來處理輸入數(shù)據(jù),而不需要手動勾畫圖像,自動識別高維數(shù)據(jù)中的復(fù)雜結(jié)構(gòu),從而實現(xiàn)人工無法完成的目標(biāo)。其整個過程旨在從原始數(shù)據(jù)中檢測和提取高級特征。卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNN)是目前最常用的DL 方法,主要應(yīng)用于成像分析,在各個行業(yè)做出了突出貢獻,并被廣泛應(yīng)用于其他學(xué)科,特別是對于醫(yī)療臨床實際問題的解決[3-5]。如發(fā)現(xiàn)胸片中的結(jié)核?。?-7]、皮膚的惡性黑色素瘤[8]和罹患乳腺癌后組織切片上探及到的淋巴轉(zhuǎn)移等[9]。

    2 DL在腦膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用

    在WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中,針對腫瘤分級及基因分型越來越細[10]。大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者的治療依賴于手術(shù)切除,而手術(shù)范圍、切除后能否放化療、治療預(yù)后都與膠質(zhì)瘤的性質(zhì)有關(guān)。穿刺活檢是獲取其病理及分級的金標(biāo)準(zhǔn),但術(shù)前需耗費大量的時間。因此,膠質(zhì)瘤患者術(shù)前的MRI 影像在診斷分級中扮演重要角色?;诔R娦蛄械腄L 在膠質(zhì)瘤的診斷分級、分割、預(yù)后等方面取得令人鼓舞的成果[11]。

    2.1 腫瘤分割 分割是在影像圖像中分隔腫瘤區(qū)與正?;屹|(zhì)白質(zhì)等區(qū)域,目的是使圖像更加清晰化、直觀化。RIBALTA等[12]充分利用CNN,通過輸入T2 Flair 圖像以獲取腫瘤分級。該模型可應(yīng)用于數(shù)據(jù)不平衡及存在異構(gòu)的數(shù)據(jù)集,為其提供可控的訓(xùn)練時間,并實時推斷。LUO 等[13]提出一種基于密集孔洞的3DU-Net 神經(jīng)膠質(zhì)瘤分割模型(DDNet),采用分類損失和交叉熵損失作為多重損失函數(shù),改善分割中的類別不平衡問題,該模型的準(zhǔn)確性在BraTS2018 數(shù)據(jù)集上得到驗證。但其獲取的分割圖像較模糊,精度有待提高。Mixup 技術(shù)可用于數(shù)據(jù)增強,目前在急性淋巴細胞白血病多個疾病中得到應(yīng)用,但對于大樣本數(shù)據(jù)庫的作用有限,DVORNIK 等[14]應(yīng)用PytorchDL 框架研發(fā)一個新模型—TensorMixup。該模型具有混合效率,分割精度更高,并可得到多樣化的數(shù)據(jù)。其使用張量混合圖像信息及混合圖像的ROI,完整腫瘤、腫瘤核心在研究中的Dice 系數(shù)值依次可達91.32%與85.67%。為進一步驗證此模型性能,研究者將其與TumorMixup 及CutMix 進行對比[15],結(jié)果顯示TensorMixup 在上述區(qū)域的分割精度更高。KIKINIS 等[16]采用基于DL 的單次掃描檢測(SSD)來分割轉(zhuǎn)移的腦腫瘤。也有研究開發(fā)了DeepsegDL 模型[17],通過Flair圖像進行自動分割。上述模型均在一定程度上解決了分類不平衡的問題,但其都需對圖像進行預(yù)處理,而FRANCISCO等[18]等研發(fā)了一種多路徑CNN 全自動腦膠質(zhì)瘤模型,該模型通過輸入T1WI 圖像,沿著不同處理路徑在三個空間同時進行處理,在增加數(shù)據(jù)集的同時防止過擬合,其Dice 指數(shù)為0.828。同時,該模型還可用于腦膜瘤和垂體瘤的分類分割。

    2.2 腫瘤分級 目前腦膠質(zhì)瘤最常用的是WHO 分級,按惡性程度從低到高分為I~IV 級。在臨床治療中,醫(yī)務(wù)人員針對所采集到的病理信息進行分級,從而制定個性化手術(shù)方案,因此術(shù)前分級顯得尤為重要。TIAN 等[19]采集術(shù)前T1WI、T2WI、DWI 序列,利用最優(yōu)特征建立支持向量機(SVM)分類器,在低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤的區(qū)分上,其準(zhǔn)確性為96.8%,在兩種高級別膠質(zhì)瘤的區(qū)分上,其準(zhǔn)確性為98.1%。GUTTA等[20]基于CNN 網(wǎng)絡(luò),采用Grad-CAM 可視化算法對237 例膠質(zhì)瘤患者進行600 次掃描,分級準(zhǔn)確率為87%,但此樣本均來自一個中心,是否可將其應(yīng)用于多中心環(huán)境有待進一步考量。ZHUGE 等[21]應(yīng)用3D CNN 網(wǎng)絡(luò)在數(shù)據(jù)集進行5 次交叉驗證,準(zhǔn)確率為97.1%,相較傳統(tǒng)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)技術(shù),3D CNN 網(wǎng)絡(luò)具有更高的效率和準(zhǔn)確度。MZOUGHI 等[22]采用T1 Gado 序列以區(qū)分腫瘤分級,獲得96.49%的總體準(zhǔn)確性,證實充分的數(shù)據(jù)增強可致分類的準(zhǔn)確。DL 作為一種非侵入性膠質(zhì)瘤分級的技術(shù),在無需手術(shù)活檢的情況下為治療方案的選擇提供指示信息,在臨床得到廣泛應(yīng)用。

    2.3 腫瘤分子水平 2021 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中強調(diào)了分子指標(biāo)的重要性,應(yīng)用相關(guān)分子病理指標(biāo)判斷腫瘤的相關(guān)生物學(xué)行為,對腫瘤進行診斷、鑒別診斷、預(yù)后生存分析,從而為臨床決策提供依據(jù)[23]。

    隨著分子生物學(xué)的發(fā)展,越來越多的基因被證實與疾病相關(guān),靶向藥物、免疫療法等保守治療成為延長膠質(zhì)瘤患者生存期的新方向。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)參與三羧酸循環(huán),廣泛存在于真核生物多個細胞器,相關(guān)研究證實,IDH 突變的患者生存期較長,是進行臨床分層的重要指標(biāo)[24]。LIANG 等[25]提出了一種多模態(tài)3D Dense Net(M3D-DenseNet)模型,其準(zhǔn)確率為84.6%。GE 等[26]利用基于DL 的半監(jiān)督學(xué)習(xí)框架進行預(yù)測,取得較好的性能。CHOI 等[27]收集來自不同醫(yī)院的1,166 例膠質(zhì)瘤患者術(shù)前圖像,基于T1、T2、flair 圖像,開發(fā)了一種非侵入性模型,其AUROC 曲線下面積為0.86~0.96。該模型同時納入腫瘤信號強度、大小形狀、患者年齡等多個指標(biāo),無需任何依賴于操作員的過程。CALABRESE 等[28]提取基于DL 的腫瘤分割的放射組學(xué)特征來預(yù)測IDH 狀態(tài),該模型的敏感性為0.93,特異性為0.88。IDH 具有多個亞型,包括IDH 野生型和突變型。NALAWADE 等[29]提出一種僅輸入T2WI 圖像進行無創(chuàng)預(yù)測IDH 狀態(tài)的自動管道,該圖像具有最小的預(yù)處理,在預(yù)測無腫瘤、IDH 突變和IDH 野生型時,每個軸向切片的平均分類準(zhǔn)確率達90.5%。其在分層隨機化期間確保了受試者分離,最大程度的避免數(shù)據(jù)泄漏。目前預(yù)測IDH 突變的技術(shù)較為成熟,在臨床得到較多應(yīng)用。

    IDH 突變常伴隨著O6-甲基鳥嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(MGMT)啟動子甲基化。MGMT 是一種與膠質(zhì)瘤對卡莫司汀、替莫唑胺等藥物的敏感性及耐藥性有關(guān)的DNA 修復(fù)酶。相較其余患者,MGMT 甲基化患者通常生存期較長[30]。LEVNER 等[31]應(yīng)用L1 正則化神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),對T1WI、T2WI、FLAIR 進行分析,使用基于S 變換的空間頻率紋理分析提取特征,此模型在59例患者中取得87.7%的準(zhǔn)確率。但其需要輸入的圖像較多,不可避免的存在圖像無法處理等問題,因此YOGANANDA 等[32]開發(fā)了一種模型,僅使用T2圖像,采取基于DL 的三維密集UNet 對247 例受試者的磁共振信息進行三重交叉驗證,其敏感性和特異性分別為96.31%和91.66%。此模型僅使用T2WI,消除了圖像采集偽影的潛在缺點,減少時間及成本,具有重要的里程碑意義。KORFIATIS 等[33]應(yīng)用殘余深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ResNet)進行驗證,發(fā)現(xiàn)ResNet 50 的準(zhǔn)確度為80.72%,是目前性能最佳的模型。

    1 號和19 號染色體缺失是膠質(zhì)瘤,尤其是少突膠質(zhì)細胞瘤的重要分子標(biāo)志,1p/19q 共缺失的患者對烷化劑聯(lián)合化療治療敏感。CHANG 等[34]使用2D CNN 模型,采取5 倍交叉驗證方法,對256 個MRI 圖像信息進行預(yù)測,其準(zhǔn)確率為92%。此外,相關(guān)文獻表明,1p/19q 缺失的腫瘤更可能在額葉皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)[35]。這進一步證明DL 可以自動提取特征,而無需人為干預(yù)。

    除上述常見的分子標(biāo)記物以外,EGFR、TERT 基因啟動子突變、Ki-67、BARF 基因、TP53 基因等[30]均被證實與膠質(zhì)瘤診斷及預(yù)后有關(guān)。關(guān)于上述基因的相關(guān)臨床預(yù)測較少,在未來有待進一步研究。

    2.4 腫瘤預(yù)后 HAN 等[36]開發(fā)并驗證一種結(jié)合放射組學(xué)特征的Elastic Net CoxDL 模型,通過T1WI 以預(yù)測膠質(zhì)瘤患者長期生存的可能性,其log-rank 檢驗P=0.014。TANG 等[37]采用多任務(wù)卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),從術(shù)前多模態(tài)磁共振成像中導(dǎo)出腫瘤基因型相關(guān)特征,而不需腫瘤分割,并將其用于總生存時間預(yù)測。與其他模型不同的是,其將特征學(xué)習(xí)與分類回歸相結(jié)合,相關(guān)系數(shù)為0.4695,實現(xiàn)目前最高的生存預(yù)測精度。在膠質(zhì)瘤的治療過程中,通常包含著真性進展及假性進展。GAO 等[38]建立了ERN-Net 模型以鑒別腫瘤復(fù)發(fā)和假性進展,其敏感度為0.947,特異度為0.817。在2018 年BraTS 比賽中,F(xiàn)ENG 等[39]基于3D U-Net DL 網(wǎng)絡(luò),開發(fā)的線性模型可預(yù)測低級別膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后,取得了冠軍,為后續(xù)研究奠定了基礎(chǔ)。NIE 等[40]提出兩階段學(xué)習(xí)方法,第一階段提取T1WI、DTI、rs-fMRI 深層特征,并進行訓(xùn)練,第二階段將腫瘤相關(guān)特征(腫瘤大小、組織學(xué)類型等)輸入SVM 中,最終生成生存時間的長短。該多通道的DL 生存預(yù)測框架模型的準(zhǔn)確率為90.66%,優(yōu)于其余方法。LEE 等[41]采用全MRI 圖像進行預(yù)測,證實多參數(shù)序列數(shù)據(jù)的CNN-LSTM 模型性能優(yōu)于單個序列,其準(zhǔn)確度為0.62~0.75。但上述研究均為回顧性研究,除相關(guān)顯性特征外,患者的心理、術(shù)后恢復(fù)狀況等因素均會影響預(yù)后,因此在未來,應(yīng)前瞻性納入相關(guān)患者,進一步實現(xiàn)個體化精準(zhǔn)醫(yī)療。

    3 小結(jié)與展望

    DL 算法是多層算法,需要大量的處理能力,并且有數(shù)百萬個參數(shù)。在現(xiàn)有的臨床報道中,大多為小樣本單中心的研究,其模型缺乏普遍實用性,此外,在有限的數(shù)據(jù)集進行運算訓(xùn)練時,有較大概率發(fā)生過擬合。當(dāng)使用少量數(shù)據(jù)獲得高準(zhǔn)確度時,這個問題令人擔(dān)憂。因此,在未來,需要收集大量數(shù)據(jù),建立大樣本多中心的數(shù)據(jù)庫,以供學(xué)者們進行進一步研究,改善現(xiàn)有不足,建造更具有普適性的模型。DL 的技術(shù)亟待進一步深化。在傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)中,對圖像特征選擇和提取的預(yù)處理過程常需要專家干預(yù),DL 直接從輸入數(shù)據(jù)中挖取特征,具有非常大的靈活性和不確定性,這些不確定性和復(fù)雜性常使高精度的過程變得不透明,也使糾正給定數(shù)據(jù)集所產(chǎn)生的偏差變得更加困難。加之DL 有多個隱藏層,在實際應(yīng)用中,很難解釋其提取哪些單獨的特征。此外,神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)被批評為生成不可解釋的特征向量的“黑匣子”,這限制了對圖像分類潛在機制的深入了解。盡管DL 在腫瘤的分割、分級診斷、分子基因分型、預(yù)后預(yù)測等方面各有建樹,但目前尚缺乏將其整合在一起的模型。開發(fā)一個將診斷、分型及預(yù)后于一體的模型,能減少臨床醫(yī)師及放射科醫(yī)師診斷所需時間。近年來,除了上述常規(guī)序列外,還有擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)、磁共振譜(MRS)等多個新興的序列,為解決臨床問題提供了新思路,未來有望將其與DL 相結(jié)合,成為下一個新的研究熱點。

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