分泌型卷曲相關(guān)蛋白5與慢阻肺急性加重期的相關(guān)性研究

劉云云 吳蔚 方蕾 凌學(xué)鋒 汪明雪

基金項(xiàng)目：江西省衛(wèi)健委課題（2202446）

作者簡介：劉云云，女，碩士，主治醫(yī)師。

【摘要】 目的 探討分泌型卷曲相關(guān)蛋白5（recombinant secreted frizzled related protein 5，SFRP5）與慢性阻塞性肺疾病（簡稱“慢阻肺”）急性加重期的相關(guān)性。方法 選取2021年

1月—2022年7月九江學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)確診為慢阻肺急性加重期的60例患者作為研究對象，將其設(shè)為觀察組，另選擇體檢中心健康體檢者60名作為對照組，對比2組患者血清SFRP5水平。根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018版）》將觀察組患者按照分級標(biāo)準(zhǔn)分為輕、中、重度，各20例，觀測各組肺功能參數(shù)指標(biāo)情況，分析3組氣流受限嚴(yán)重程度。結(jié)果 檢測后，慢阻肺急性加重期患者血清SFRP5水平顯著低于對照組（P＜0.05），同時(shí)輕度組＞中度組＞重度組；重度組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素和胰島素抵抗等指標(biāo)均高于中度組與重度組，肺功能指標(biāo)均低于中度組與重度組（P＜0.05），輕度組糖代謝各指標(biāo)均高于中度組和對照組，中度組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；中度組肺功能指標(biāo)低于輕度組與對照組（P＜0.05），輕度組與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。慢阻肺急性加重期患者血清炎癥因子水平均高于對照組，輕度組＜中度組＜重度組；經(jīng)過Pearson相關(guān)分析后，慢阻肺急性加重期患者SFRP5水平與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗、第1秒用力呼氣量占所有呼氣量的比例（forced expiratory volume in the first second/ forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及C-反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與糖化血紅蛋白無相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論 SFRP5與慢阻肺加重期患者疾病嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，并且與機(jī)體炎癥反應(yīng)存在密切聯(lián)系，SFRP5水平越低表明患者病情越嚴(yán)重，從而進(jìn)一步影響患者肺部功能。

【關(guān)鍵詞】 分泌型卷曲相關(guān)蛋白5；慢阻肺急性加重期；糖代謝；肺功能；炎癥因子

中圖分類號：R45? ? ?文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）31-0004-03

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.002

慢性阻塞性肺疾病的臨床特征是持續(xù)氣流受限，患者患病后存在全身炎癥反應(yīng)，循環(huán)血液中炎癥因子濃度增高，全身氧化負(fù)荷增高，隨著病情的發(fā)展患者會出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽的癥狀[1]。大量研究表明[2]，氣流存在不可逆性受限是慢阻肺患者的主要特征，這主要是因?yàn)闅獾纼?nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)及氣道重塑。氣道受阻是指患者氣道修復(fù)及重構(gòu)，而WNT信號通路能參與細(xì)胞損傷修復(fù)和器官發(fā)育。WNT通路由WNT蛋白、卷曲蛋白相關(guān)受體、共受體低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白及下游分子組成。WNT蛋白屬于分泌性糖蛋白，機(jī)體內(nèi)分泌后能夠與細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，從而激活信號通路[3]。而SFRP5也屬于分泌型糖蛋白，能夠抑制信號通路，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。目前，慢阻肺疾病發(fā)病率提高，需要探究該病癥狀與臨床指標(biāo)的相關(guān)性，以便于后期診斷治療。本研究以確診慢阻肺急性加重期患者為對象，探討SFRP5與慢阻肺急性加重期的相關(guān)性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年1月—2022年7月在九江學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)確診為慢阻肺急性加重期的60例患者作為研究對象，將他們設(shè)置為觀察組，并且根據(jù)《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018版）》將觀察組患者按照分級標(biāo)準(zhǔn)分為輕、中、重度，各20例，另外選擇體檢中心60名健康體檢者作為對照組，資料見表1。各組患者臨床基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可進(jìn)行組間對比分析。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，研究對象均簽署知情同意書。

《慢性阻塞性肺疾病基層診療指南（2018版）》中，根據(jù)慢阻肺急性加重期嚴(yán)重程度分為三類：輕度，單獨(dú)使用短效支氣管擴(kuò)張劑干預(yù)；中度，使用短效支氣管擴(kuò)張劑和抗生素，加用或不加用口服糖皮質(zhì)激素干預(yù)；重度，患者需要住院或急診、ICU治療。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《慢性阻塞性肺疾病全球創(chuàng)議（GOLD）（2013版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)，即使用支氣管舒張劑后FEV1/FVC占預(yù)計(jì)值的百分比＜70%，有慢性氣道癥狀包括咳嗽、呼吸困難和慢性氣道阻塞等；所有患者均處于急性加重期。

排除標(biāo)準(zhǔn)：胸部CT提示彌漫性泛細(xì)支氣管炎、肺炎、活動性肺結(jié)核、肺膿腫、肺部腫瘤、支氣管擴(kuò)張、胸腔積液、肺間質(zhì)疾病、氣胸等其他呼吸系統(tǒng)疾病；合并其他系統(tǒng)疾病，比如糖尿病、高脂血癥、超重或肥胖、心功能不全、高血壓、動脈粥樣硬化、肝硬化、非酒精性肝硬化、慢性腎臟疾病等。

1.2 方法 入院當(dāng)天抽取空腹靜脈血4 mL，

3 000 r/min離心10 min分離血清，分裝上清液，并放置于-20 ℃冰箱中保存，避免樣本反復(fù)凍融。同時(shí)，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清SFRP5水平，嚴(yán)格按照試劑盒（上海鈺博生物科技有限公司）說明書詳細(xì)操作。

檢測生化指標(biāo)時(shí)，總膽固醇與三酰甘油采用全自動生化分析儀檢測，空腹血糖采用已糖激酶法檢測，糖化血紅蛋白采用測定儀以及相關(guān)配套試劑檢測。檢測時(shí)采用離子交換高壓液色譜法，采取化學(xué)發(fā)光法檢測空腹胰島素水平，利用穩(wěn)態(tài)模型評估患者胰島素抵抗指數(shù)；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清IL－6以及CRP；采用瑞士席勒SpirovitSP-1肺功能儀檢測FEV1/FVC及FEV1。為了提高診斷的準(zhǔn)確性，進(jìn)行肺功能檢測前需休息15 min，檢測時(shí)患者采取坐位，平靜呼吸5次后深呼吸，以最快速度及最大力氣呼氣，間隔5 min后重復(fù)上述操作3次。

1.3 觀察指標(biāo) 比較各組間血清SFRP5水平變化、糖代謝指標(biāo)情況、肺功能指標(biāo)及炎癥因子水平情況，分析血清SFRP5與以上臨床指標(biāo)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。符合正態(tài)性分布的計(jì)量資料以x±s表示，組間比較采用單因素方差分析，輕、中、重度3組間兩兩比較采用SNK-q檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ２檢驗(yàn)。相關(guān)性分析試驗(yàn)采用Pearson相關(guān)性分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? ?結(jié)果

2.1 各組間SFRP5水平變化比較 檢測后，各組血清SFRP5水平對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），慢阻肺急性加重期患者血清SFRP5水平顯著低于對照組（P＜0.05），同時(shí)輕度組＞中度組＞重度組，見表2。

2.2 各組間糖代謝指標(biāo)情況比較 檢測后，各組糖代謝各指標(biāo)對比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重度組空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素及胰島素抵抗指數(shù)均高于輕度組、中度組和對照組（P＜0.05），輕度組糖代謝各指標(biāo)均高于中度組和對照組，中度組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

2.3 各組間肺功能指標(biāo)及炎癥因子水平情況 比較 檢測后，各組肺功能及炎癥因子指標(biāo)對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），重度組肺功能指標(biāo)水平均低于輕度組、中度組與對照組，中度組肺功能指標(biāo)水平低于輕度組與對照組（P＜0.05），輕度組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。慢阻肺急性加重期患者血清炎癥因子水平均高于對照組，輕度組＜中度組＜重度組，見表4。

2.4 分析血清SFRP5水平與臨床指標(biāo)的相關(guān)性經(jīng)

過Pearson相關(guān)分析后，慢阻肺急性加重期患者血清SFRP5水平與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗、FEV1/FVC、FEV1、IL-6及CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與糖化血紅蛋白無相關(guān)性（P＞0.05），見表5。

3 討論

慢阻肺以持續(xù)性氣流受限為特征，大多數(shù)患者呈現(xiàn)進(jìn)行性發(fā)展?fàn)顟B(tài)，吸入有害氣體或有害顆粒均會導(dǎo)致該疾病的發(fā)生，均伴隨呼吸衰竭癥狀[4]。慢阻肺急性加重期屬于患者病情變化中的重要發(fā)展階段，臨床出現(xiàn)病情急性發(fā)作與肺功能迅速下降存在密切聯(lián)系，但實(shí)際病情變化中還會出現(xiàn)新的臨床癥狀，因此在慢阻肺急性加重期患者治療中需了解病情發(fā)展的具體變化情況[5]。

有研究指出，慢阻肺急性加重期患者發(fā)病與炎癥因子水平存在相關(guān)性[6]。以往評估慢阻肺急性加重期患者采用呼吸困難指數(shù)、肺功能檢測及臨床資料等，但實(shí)際應(yīng)用中，患者可能會隱瞞病史及評分，只能依靠主治醫(yī)生個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，導(dǎo)致評估準(zhǔn)確性不高，因此選擇其他方式檢測利于后期診斷治療[7]。

有關(guān)研究指出，患者機(jī)體內(nèi)SFRP5水平可有效反映病情嚴(yán)重程度[8]。本研究中，檢測后，慢阻肺急性加重期患者血清SFRP5水平顯著低于對照組（P＜0.05），重度組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、空腹胰島素以及胰島素抵抗等指標(biāo)均高于中度組與重度組（P＜0.05）。分析原因在于，血清SFRP5為一種WNT蛋白，表達(dá)在脂肪組織、肺部及胰腺組織部位，調(diào)控脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞炎癥反應(yīng)。SFRP5又被稱為“抗感染脂肪因子”，可抑制炎癥介質(zhì)釋放。此外研究發(fā)現(xiàn)，慢阻肺患者糖代謝指標(biāo)均高于健康者，導(dǎo)致機(jī)體損傷加重，后期死亡風(fēng)險(xiǎn)率[9]提高。

本研究結(jié)果顯示，重度組肺功能指標(biāo)水平均低于中度組與重度組（P＜0.05），中度組肺功能指標(biāo)水平低于輕度組與對照組（P＜0.05），慢阻肺急性加重期患者血清炎癥因子水平均高于對照組。分析原因在于巨噬細(xì)胞參與到慢阻肺疾病發(fā)病機(jī)制中，在慢阻肺發(fā)展過程中，巨噬細(xì)胞以及各種炎癥細(xì)胞會釋放多種炎癥介質(zhì)，主要表現(xiàn)在血液循環(huán)中細(xì)胞因子水平顯著增加，其中CRP以及IL-6等促炎因子水平增加。氣道炎被認(rèn)定為慢阻肺發(fā)病主要因素，會造成體內(nèi)炎癥因子水平上升，加劇組織損傷，還會促進(jìn)體內(nèi)膠原以及纖維連接蛋白合成，形成氣道重塑，最終造成患者氣流受限，加重病情。

臨床研究顯示，血清SFRP5與患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度以及病情嚴(yán)重程度具有密切聯(lián)系，隨著慢阻肺急性加重期患者體內(nèi)促炎效應(yīng)增大，體內(nèi)抗感染效果會受到抑制[10]。本研究中，慢阻肺急性加重期患者血清SFRP5水平與空腹血糖、空腹胰島素、胰島素抵抗、FEV1/FVC、FEV1、IL-6及CRP呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），與糖化血紅蛋白無相關(guān)性（P＞0.05），表明患者體內(nèi)血清SFRP5水平與肺功能呈正相關(guān)?；颊邭獾莱霈F(xiàn)持續(xù)性炎癥反應(yīng)，會造成后期氣道重塑，分析原因在于血清SFRP5通過抗感染作用能夠抑制體內(nèi)氣流受限?；颊唧w內(nèi)血清SFRP5與炎癥因子水平呈負(fù)相關(guān)，主要原因在于血清SFRP5參與慢阻肺患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)，而血清SFRP5表達(dá)會減少WNT信號傳導(dǎo)，造成內(nèi)臟脂肪組織呈現(xiàn)促炎狀態(tài)。此外，血清SFRP5在脂肪組織中會結(jié)合WNT5a，減弱WNT信號傳導(dǎo)，從而減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)。

但慢阻肺急性加重期患者體內(nèi)血清SFRP5與糖化血紅蛋白無相關(guān)性，原因在于糖化血紅蛋白水平會受到患者體內(nèi)高脂血癥的影響，同時(shí)實(shí)驗(yàn)過程中室內(nèi)溫度、試劑離子強(qiáng)度以及酸堿值均會對后期結(jié)果產(chǎn)生一定影響。針對存在血紅蛋白異常疾病的患者，臨床糖化血紅蛋白檢測結(jié)果不準(zhǔn)確，而本研究未將患有血紅蛋白異常疾病患者排除在外，因此會影響后期分析結(jié)果。但本研究樣本選取較少，同時(shí)血清SFRP5檢測時(shí)間較為單一，未能在檢測前后進(jìn)行動態(tài)變化分析。以上情況需要在后續(xù)研究中進(jìn)行改善，以期為后期患者診斷治療提供理論依據(jù)。

綜上所述，血清SFRP5的測定是一項(xiàng)操作方便、患者耐受性好的實(shí)驗(yàn)室檢查，可為慢阻肺急性加重期患者病情評估、治療療效判斷提供有價(jià)值的參考。

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（收稿日期：2023-08-06）