基于國(guó)醫(yī)大師周仲瑛癌毒理論探討結(jié)直腸癌癌前病變的形成與進(jìn)展*

徐 敏 彭海燕

結(jié)直腸癌(Colorectal cancer, CRC)是常見的消化系統(tǒng)腫瘤之一。2020年亞洲結(jié)直腸癌新發(fā)病例約100.94萬,位于所有惡性腫瘤的第三位,而中國(guó)結(jié)直腸癌新發(fā)病例約55.55萬,占亞洲新發(fā)患者總數(shù)的55%[1],嚴(yán)重威脅著人類的生命財(cái)產(chǎn)安全。目前,臨床主要采用手術(shù)、放化療以及聯(lián)合靶向、免疫等綜合治療手段,術(shù)后感染、骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移等屢屢出現(xiàn)[2, 3]。運(yùn)用中醫(yī)藥治療結(jié)直腸癌在緩解腸道癥狀、增強(qiáng)機(jī)體免疫、改善生存質(zhì)量等方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[4, 5]。中醫(yī)學(xué)提倡“治未病”,未病先防、既病防變的攝生思想深入人心,如何發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì),控制和治療結(jié)直腸癌癌前病變,對(duì)于降低結(jié)直腸癌發(fā)病率具有重要意義。本文基于周仲瑛癌毒理論探討結(jié)直腸癌癌前病變的形成與進(jìn)展,為中醫(yī)藥預(yù)防結(jié)直腸癌提供思路和參考。

1 癌毒理論

癌毒理論是國(guó)醫(yī)大師周仲瑛教授在六十余載的臨床實(shí)踐中總結(jié)出的創(chuàng)新性理論,他認(rèn)為,癌毒是引發(fā)惡性腫瘤的特異性致病因素,是惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵[6]。癌毒受到體內(nèi)外多種因素的影響,與正氣虧耗、外邪侵襲、情志失調(diào)、飲食不節(jié)等有關(guān),多以正氣虧虛為始動(dòng)因素,逐漸出現(xiàn)臟腑功能紊亂,氣血津液運(yùn)行滯澀,產(chǎn)生痰、濕、熱、瘀等病理產(chǎn)物,日久邪實(shí)蓄積,相互搏結(jié)而釀生。癌毒一旦形成,毒性猛烈,損傷臟腑組織;伏藏隱匿,難以完全清除,病情纏綿難愈;結(jié)聚體內(nèi),損傷氣血津液,不斷消耗正氣;妨礙津液輸布、氣血運(yùn)行,蘊(yùn)生諸邪,加重邪實(shí)積聚;癌毒與內(nèi)生諸邪膠結(jié)難解,形成痰毒、濕毒、熱毒、瘀毒等多種復(fù)合病理產(chǎn)物,毒性更為峻烈,更難消除,病情不斷進(jìn)展,日久化癌成結(jié),漸生腫塊;癌毒性善走竄,可隨氣血脈絡(luò)肆意妄行,為禍他臟。

2 癌毒是結(jié)直腸癌癌前病變發(fā)病之根源

結(jié)直腸癌癌前病變是以腹痛、腹瀉、便秘、便血或黏液膿血便,或伴里急后重感為主要臨床癥狀,主要包括腺瘤和炎癥性腸病兩大類。病位在腸,與脾胃關(guān)系緊密,病性總屬本虛標(biāo)實(shí),以正氣虧虛為本,痰濕熱瘀毒等邪實(shí)蘊(yùn)結(jié)為標(biāo)。此病發(fā)生一般以正氣不足為先,受飲食、情志、外邪等因素的影響,引起臟腑功能失調(diào),血行遲緩,津液不運(yùn),痰、濕、熱、瘀諸邪內(nèi)生,蘊(yùn)結(jié)腸腑則傳化失司,邪勢(shì)鴟張則變生癌毒,毒易附邪則痰、濕、熱、瘀、毒夾雜為患,蘊(yùn)結(jié)腸腑,熏灼腸絡(luò),形成結(jié)直腸癌癌前病變。癌毒毒性峻烈,潛伏于腸腑,不易清除,且損傷正氣,引發(fā)惡性循環(huán)。癌毒釀生是結(jié)直腸癌癌前病變發(fā)病之根源所在,癌毒伏藏隱匿、損耗正氣是結(jié)直腸癌癌前病變反復(fù)發(fā)作、難以根治的重要原因。

2.1 腺瘤的病因病機(jī)腺瘤是發(fā)生于結(jié)直腸黏膜上皮的病變,是最常見的癌前病變,包括結(jié)直腸腺瘤、腺瘤病以及鋸齒狀腺瘤/息肉在內(nèi)。中醫(yī)無腺瘤的病名,根據(jù)其臨床癥狀,將其歸屬于“腸覃、腸澼、積聚”范疇。腸覃最早出現(xiàn)在《靈樞·水脹》中:“腸覃何如……寒氣客于腸外,與衛(wèi)氣相搏,氣不得榮,因有所系,癖而內(nèi)著,惡氣乃起,瘜肉乃生”。張景岳在《類經(jīng)》中解釋:“覃,延布而深也。瘜肉,惡肉也”。明確指出了息肉的性質(zhì)和特征?！端貑栕R(shí)》曰:“腸澼二字,《素》《靈》中凡十見,多指赤白滯痢而言”。由此可知,腺瘤的產(chǎn)生與氣血經(jīng)絡(luò)運(yùn)行滯澀不通有關(guān)。

中醫(yī)認(rèn)為,痰、濕、瘀為津液氣血運(yùn)行受阻產(chǎn)生的病理因素?！八鷿?濕聚為痰”,《醫(yī)原》曰:“柔而遏者為濕邪”?！锻豕?jié)齋語》曰:“痰屬濕,為津液所化”。李用粹認(rèn)為“痰者,腸胃之液,自內(nèi)而生”,痰濕致病則纏綿難愈,古有“怪病皆生于痰”的觀點(diǎn),痰濕性黏著,阻滯氣機(jī),經(jīng)絡(luò)郁遏、血行滯澀而停為瘀血。然瘀血也可影響津液的輸布代謝,《血證論》曰:“血積即久,亦能化為痰水”。痰濕、瘀血相互影響,協(xié)同致病?！毒址桨l(fā)揮》言:“痰夾瘀血,遂成窠囊”。指出了痰瘀搏結(jié)、凝聚腸絡(luò)是腺瘤發(fā)生的重要因素。腺瘤的發(fā)生以正氣不足為先決條件,受體內(nèi)外多種因素的影響,脾運(yùn)失健生痰濕,血行滯緩成瘀血,日久痰濕瘀相互搏結(jié)蘊(yùn)釀癌毒,引發(fā)結(jié)直腸腺瘤。癌毒隱匿,難以清除殆盡,依附諸邪侵襲,反復(fù)損傷腸道絡(luò)脈,致使腺瘤切除后屢次復(fù)發(fā)。

2.2 炎癥性腸病的病因病機(jī)炎癥性腸病是一種慢性、特發(fā)性、反復(fù)性的腸道炎癥反應(yīng)性疾病,主要由克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎組成。在中醫(yī)學(xué)中,一般將其歸屬于“痢疾、腸澼、腸癰、便血”等范疇?！读驐l辨》曰:“伏暑痢赤,身熱口渴,腹痛窘迫,肛門如火,脈數(shù)弦滑,此濕火奔迫”。指出濕熱毒火結(jié)聚腸絡(luò)與炎癥性腸病的緊密聯(lián)系?！额愖C治裁》曰:“痢疾癥由胃腑濕蒸熱壅,致氣血凝結(jié),夾糟粕積滯,進(jìn)入大小腸,傾刮脂液,化膿血下注”。點(diǎn)明炎癥性腸病與濕、熱、瘀、毒蘊(yùn)結(jié)腸腑密切相關(guān)。

熱為陽邪,其性炎上,《素問·陰陽應(yīng)象大論》曰:“陽勝則熱”“其運(yùn)熱,其化喧囂郁燠,其變炎烈沸騰,其病熱郁”。熱邪入侵血分,聚于局部,腐蝕血肉,則引發(fā)瘡瘍潰爛。正如《靈樞·癰疽》所言:“寒氣化為熱,熱盛則腐肉,肉腐則為膿,膿不瀉則爛筋”。熱邪易與濕、毒等邪相兼為患,阻滯絡(luò)脈,搏于氣血,血敗肉腐化為膿血,引發(fā)諸癥?！恶T氏錦囊秘錄》曰:“后天諸毒易辨,先天所中難明,輕則發(fā)而為瘡也……總是濕火相乘,血熱毒盛”。正虛脾運(yùn)不健,濕濁內(nèi)生,閉塞于腸,經(jīng)絡(luò)受阻,腸腑不得通降,郁而化熱,熏灼腸腑,熱盛肉腐,絡(luò)損血溢,營(yíng)血瘀滯,久則蘊(yùn)生癌毒,毒邪結(jié)聚腸中不散,引發(fā)炎癥性腸病。邪實(shí)蓄積,癌毒伏藏,損傷正氣,邪正交爭(zhēng),此起彼伏,每于正不御邪時(shí)發(fā)病,因而炎癥性腸病在臨床上具有時(shí)作時(shí)止的特點(diǎn)。

3 癌毒是結(jié)直腸癌癌前病變成癌之關(guān)鍵

結(jié)直腸癌癌前病變的發(fā)生與腸道微環(huán)境的改變密切相關(guān),進(jìn)而引起慢性炎癥、腸道菌群失調(diào)、屏障功能損傷等諸多異常反應(yīng),細(xì)胞不斷增殖和分化,導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞異型增生,甚至癌變。在結(jié)直腸癌微環(huán)境中,炎性因子TNF-α、IL-6、IL-21、TGF-β等可以通過維持炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)腫瘤形成,其中,炎癥信號(hào)通路NF-κB、IL-6/STAT3、COX-2/PGE2、IL-23/Th17等在炎-癌轉(zhuǎn)化的進(jìn)程發(fā)揮了重要的調(diào)控作用[7]。在腫瘤微環(huán)境中,除了炎性因子,還包含成纖維細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、轉(zhuǎn)錄因子、自由基等,這些細(xì)胞和非細(xì)胞元素通過復(fù)雜的交互作用,影響腫瘤的形成[8]。程海波教授等[9]認(rèn)為,癌毒理論中痰濕、熱、瘀、虛等病理因素分別與腫瘤微環(huán)境中酸性、炎性、缺氧、免疫抑制等相關(guān)。在結(jié)直腸癌癌前病變方面,痰、濕、瘀、熱諸邪的產(chǎn)生很大程度上改變了腸道微環(huán)境,打破了腸腑陰陽平衡的穩(wěn)定狀態(tài),諸邪互為因果,邪盛則生毒,癌毒作為邪實(shí)搏結(jié)形成的病理產(chǎn)物,具有猛烈性、頑固性、隱匿性、損正性、流竄性五大特性[6],是直接誘發(fā)結(jié)直腸癌癌前病變甚至癌變的關(guān)鍵因素。

癌變的發(fā)生是人體基因突變、基因異常表達(dá)的最終結(jié)局,目前的研究表明,腺瘤的癌變與APC、KRAS、BRAF、p53的基因突變密切相關(guān)[10]。癌前病變發(fā)展為癌是正常腸黏膜組織高度異型增生的結(jié)果,其過程離不開癌毒不斷的滲透蓄積。在癌毒形成之前,正氣虧虛,臟腑功能失調(diào),痰、濕、熱、瘀等病理因素結(jié)聚腸腑,侵襲腸絡(luò),腐蝕血肉,形成炎癥反應(yīng),病灶內(nèi)血管通透性增大,局部組織出現(xiàn)充血、水腫、滲液,腸黏膜上皮細(xì)胞進(jìn)行自我更新與克隆增殖,引起輕度、中度異型增生,出現(xiàn)范圍較小的潰瘍、腺瘤或息肉,病癥較輕,尚有逆轉(zhuǎn)的可能;一旦癌毒形成,與內(nèi)生諸邪搏結(jié)腸腑,形成痰毒、濕毒、熱毒、瘀毒等多種復(fù)合型病理產(chǎn)物,又成為新的致病因素,兼具癌毒的多種性質(zhì),侵襲力更甚,破壞性更強(qiáng),抑制機(jī)體免疫,病灶范圍迅速擴(kuò)大,刺激基因突變,進(jìn)而出現(xiàn)基因表達(dá)異常,細(xì)胞凋亡受到明顯抑制,出現(xiàn)免疫逃逸,增殖分化極度加快,細(xì)胞發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化,引起重度異型增生,甚至癌變。

總體來說,癌毒是引起細(xì)胞惡化的種子,正氣不足是癌毒化生的啟動(dòng)因子,腸腑是孕育癌毒的土壤,痰濕熱瘀是持續(xù)供給癌毒“營(yíng)養(yǎng)”的環(huán)境,這一系列因素促進(jìn)癌毒反復(fù)侵襲、浸潤(rùn)腸腑,損傷腸腑功能,破壞陰陽平衡,損耗機(jī)體正氣,引起癌毒持續(xù)滋生、蓄積,附于痰濕熱瘀諸邪,加速癌變進(jìn)程,是結(jié)直腸癌癌前病變轉(zhuǎn)化到結(jié)直腸癌的重要環(huán)節(jié)。

4 以抗癌解毒法為治療核心

癌毒不是尋常的致病因子,其性戾頑劣、走竄不定、損傷臟腑氣血陰陽,而在結(jié)直腸癌癌前病變及結(jié)直腸癌初期,腸道黏膜上皮細(xì)胞雖已出現(xiàn)異型增生,但此時(shí)癌毒勢(shì)力尚微,正氣尚能抗衡,僅侵犯本臟,辨治得當(dāng)便有機(jī)會(huì)阻斷其癌變進(jìn)程。癌毒伏藏隱匿于機(jī)體,難以清除,導(dǎo)致疾病纏綿難愈,其附于諸邪,消耗正氣,促進(jìn)疾病進(jìn)展及癌變,單純祛除某種病邪恐不能奏效,間者并行。因而,治療結(jié)直腸癌癌前病變及結(jié)直腸癌初期,應(yīng)將祛邪視為治療重點(diǎn),以抗癌解毒法為核心,聯(lián)合益氣、祛濕、除瘀等法,祛邪謹(jǐn)記扶正,祛邪結(jié)合多法,雙管齊下,有所兼顧。

4.1 抗癌解毒法運(yùn)用抗癌解毒法旨在清除潛藏癌毒、減少正氣損傷、控制疾病進(jìn)展、防止擴(kuò)散轉(zhuǎn)移,可根據(jù)患者情況酌情選用清熱解毒或以毒攻毒2種方式。癌毒毒勢(shì)尚微者,常以黃連解毒湯、白頭翁湯等清熱解毒類方加減。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),白頭翁湯可能通過PI3K-AKT通路調(diào)節(jié)免疫、抑制炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖及遷移,減緩炎癥性腸病發(fā)展進(jìn)程[11]。處方用藥以敗醬草、白頭翁、紫花地丁、半枝蓮、白花蛇舌草、冬凌草、石見穿等為主。癌毒根深難解,則需下峻劑猛藥以毒攻毒,清除稽留毒邪,此類藥以蟲類藥、礦物藥為主,可搜剔經(jīng)絡(luò),內(nèi)通臟腑,速至病灶,直搗癌巢,常用全蝎、蜈蚣、僵蠶、斑蝥、蟾酥、雄黃、硫磺等。因抗癌解毒所用藥物多寒涼敗胃,且大多毒性猛烈,需中病即止,固護(hù)后天脾胃,過則損正。

4.2 抗癌解毒法聯(lián)合他法

4.2.1 益氣健脾正虛脾運(yùn)不健是結(jié)直腸癌前病變發(fā)病的根本,加上邪實(shí)積聚,癌毒伏藏,皆損耗人體正氣,因此扶正益氣健脾應(yīng)貫穿治療始終,意在“扶正以祛邪、扶正以抗癌”。張昶指出調(diào)補(bǔ)脾胃的必要性:“食少,專調(diào)脾胃,飲食進(jìn)而氣血自和,蓋痢以胃氣為本也”。研究證實(shí),運(yùn)用健脾益氣的方法能顯著降低炎性因子TNF-α、IL-6水平,改善機(jī)體癥狀,促進(jìn)結(jié)直腸癌術(shù)后患者的恢復(fù)[12]。脾運(yùn)得健,水谷精微輸布正常,則清陽升,濁陰降,以參苓白術(shù)散、補(bǔ)中益氣湯、香砂六君子湯等方劑益氣健脾助運(yùn),處方用藥常用太子參、黨參、黃芪、茯苓、白術(shù)、山藥、薏苡仁等。

4.2.2 養(yǎng)陰補(bǔ)血結(jié)直腸癌前病變患者臨床常有腹瀉、便血及黏液膿血便等表現(xiàn),邪毒蘊(yùn)積,極易損傷津液、陰血,津血同源,且脾為培補(bǔ)氣血之臟,運(yùn)化不健則氣血不生,因此在治療過程中,止血之余需重視養(yǎng)陰補(bǔ)血。臨床常以槐花散、地榆湯等加減以涼血止血,以槐花、側(cè)柏葉、仙鶴草、馬齒莧等中藥清腸安絡(luò)寧血。相關(guān)研究表明,槐花散能抑制炎性因子IL-6、IL-17的表達(dá),減輕結(jié)腸炎癥反應(yīng)[13]。滋陰養(yǎng)血以駐車丸、當(dāng)歸補(bǔ)血湯、歸脾湯等加減,常用藥物如當(dāng)歸、白芍、龍眼肉、熟地黃、阿膠等。研究顯示,當(dāng)歸補(bǔ)血湯具有減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn),促進(jìn)腸黏膜修復(fù),改善腸道屏障功能[14]。

4.2.3 祛濕濁之毒脾虛運(yùn)化不健則濕濁內(nèi)生,它是結(jié)直腸癌前病變的重要致病因素,《醫(yī)宗金鑒》云:“瀉皆成于濕”,故而當(dāng)以祛濕為先,可協(xié)同運(yùn)用淡滲、芳化、燥濕三法。滲利水濕以苓桂術(shù)甘湯加減,常用藥物豬苓、海金沙、澤瀉、金錢草、車前子等。脾虛生濕,濕蘊(yùn)化熱,燥濕常用健脾祛濕、清熱燥濕之法。合理運(yùn)用健脾法祛濕,能顯著改善臨床癥狀,減輕炎癥反應(yīng),減少潰瘍形成[15]。健脾祛濕以參苓白術(shù)散、平胃散、胃苓湯等加減,常用茯苓、薏苡仁、蒼術(shù)等助脾健運(yùn)以斷濕之化生;清熱燥濕則以黃芩湯、芍藥湯加減,酌情運(yùn)用黃連、黃芩、苦參、黃柏等藥物清腸利濕以促濕之肅清;芳香化濕祛散濕濁,常用藥物如藿香、木香、佩蘭、砂仁、白豆蔻等。濕濁阻滯,氣機(jī)不暢,三焦氣化失常,可配伍應(yīng)用枳殼、陳皮、厚樸等藥物行氣以助化濕。

4.2.4 清火熱之毒羅天益在《衛(wèi)生寶鑒》提到:“膿血稠黏,皆屬于火”。《黃帝內(nèi)經(jīng)》言:“熱者寒之”,腸中火熱多為實(shí)性火熱,法當(dāng)清之瀉之。常以葛根芩連湯、黃芩湯、連樸飲等清泄腸中火熱之毒。但臨床運(yùn)用,也要根據(jù)患者情況決定用藥,火熱勢(shì)輕,起病時(shí)間短,病情輕者可運(yùn)用黃連、黃芩、黃柏、梔子、蒲公英、連翹等,尤其可用黃連,能減輕腸黏膜炎癥,修復(fù)黏膜損傷,調(diào)節(jié)水液代謝,緩解腹痛、腹瀉等癥狀[16];火熱勢(shì)重,起病時(shí)間長(zhǎng),病情重者可選用大黃、生石膏、番瀉葉、蘆薈等峻瀉火熱,中藥大黃中含有的蒽環(huán)類物質(zhì)大黃酚、大黃酸等,能有效緩解炎癥反應(yīng),改善腸道潰瘍、便血等癥狀[17]。然此類藥物性偏寒涼,應(yīng)用時(shí)需中病即止。

4.2.5 消痰濁之毒脾為生痰之源,朱丹溪曰:“實(shí)脾土,燥脾濕”是治痰之本,從脾論治痰具有重要意義。而此病病位在大腸,大腸與肺互為表里,生理上相輔相成,病理上互相影響,肺為貯痰之器,因而論治痰毒還需兼顧肺和大腸,常用二陳湯、異功散、金水六君煎等加減。從脾治痰常用白術(shù)、蒼術(shù)、茯苓、薏苡仁、姜半夏等,從肺治痰常用浙貝母、桔梗、款冬花、白芥子、紫蘇子、葶藶子等,從大腸論治常用威靈仙、大黃、檳榔等。朱丹溪還強(qiáng)調(diào)“善治痰者,不治痰而治其氣”。痰濁阻滯氣機(jī),氣行則痰消,可酌情配伍青皮、枳實(shí)、大腹皮等藥物。脾虛飲食水谷不運(yùn),可少佐神曲、麥芽等緩消食積,減少痰的生成。

4.2.6 除瘀滯之毒談及瘀血,《素問·至真要大論》云:“結(jié)者散之,留者攻之”?！堆C論》曰:“凡治血者,必先以去瘀為要”。瘀血屬不動(dòng)之血、離經(jīng)之血,當(dāng)以去瘀除瘀立法。劉完素言:“行血?jiǎng)t便膿自愈,調(diào)氣則后重自除”。根據(jù)患者具體病癥特點(diǎn),運(yùn)用活血化瘀、活血行氣、活血補(bǔ)血及化瘀止痛之法,以桃紅四物湯、血府逐瘀湯、桃仁紅花煎等方劑加減。處方用藥以三七、赤芍、桃仁等活血化瘀,尤其可用丹參,研究發(fā)現(xiàn),丹參具有免疫調(diào)節(jié)、抑制血小板聚集、抗炎、維護(hù)腸道屏障功能等諸多藥理作用[18];活血行氣常用川芎、三棱、莪術(shù)、姜黃等;活血補(bǔ)血常用當(dāng)歸、川芎、雞血藤、紅花等,祛瘀而不傷正;化瘀止痛常用川楝子、延胡索、蒲黃、乳香、沒藥等。

5 結(jié)語

結(jié)直腸癌癌前病變進(jìn)展為結(jié)直腸癌是漸變性的漫長(zhǎng)過程?；诎┒纠碚撎接?正氣虧虛是結(jié)直腸癌癌前病變發(fā)生的內(nèi)在基礎(chǔ),邪實(shí)積聚是結(jié)直腸癌癌前病變發(fā)生的必要條件,癌毒釀生是結(jié)直腸癌癌前病變發(fā)生的根源所在,癌毒伏藏是結(jié)直腸癌癌前病變反復(fù)發(fā)作的重要環(huán)節(jié),癌毒附邪是結(jié)直腸癌癌前病變進(jìn)展至癌的關(guān)鍵因素。運(yùn)用中醫(yī)藥手段遏制其癌變進(jìn)展,審證求因,辨證論治,尤其重視病證結(jié)合,以抗癌解毒為核心,聯(lián)合運(yùn)用健脾益氣、養(yǎng)陰補(bǔ)血、祛濕濁之毒、清火熱之毒、消痰濁之毒、除瘀滯之毒等法,攻補(bǔ)兼施、標(biāo)本兼顧,盡最大可能發(fā)揮中醫(yī)藥治療優(yōu)勢(shì),以期達(dá)到預(yù)防結(jié)直腸癌的目的。