薄荷油治療腸易激綜合征的有效性和安全性Meta 分析

路晴晴 施琳琳 陳凍伢

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復(fù)發(fā)作的腹脹、腹痛和排便習(xí)慣改變?yōu)樘卣鞯哪X腸軸紊亂性疾病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，人群患病率高達(dá)4.1%[1-2]。IBS 的病理生理機(jī)制尚不明確，目前研究認(rèn)為與內(nèi)臟高敏感、菌群失調(diào)、胃腸動(dòng)力紊亂、心理社會(huì)功能障礙、腦腸軸改變、膽汁酸代謝異常、免疫失調(diào)、遺傳易感性等因素有關(guān)[3-5]。IBS 病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，目前尚缺乏滿意的治療手段。薄荷油是一種由薄荷鮮莖葉經(jīng)蒸餾而得的芳香油，主要活性成分為左旋薄荷醇，可通過(guò)阻斷Ca2+通道松弛胃腸平滑肌，同時(shí)具有抗菌、抗氧化、鎮(zhèn)痛和免疫調(diào)節(jié)作用，在IBS 的治療中展現(xiàn)出良好的治療效果[6-11]。本文采用Meta 分析的方法探討薄荷油治療IBS 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在PubMed、Cochrane library、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，采取Mesh 主題詞與自由詞相結(jié)合的策略，范圍限定為T(mén)itle/Abstract，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023 年1 月6 日。主題詞包括薄荷油、腸易激綜合征、隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)三部分，英文檢索詞為：peppermint oil、oleum menthae piperitae、Menthae piperitae aetheroleum、Menthae piperitae oil、WS 1340；irritable bowel syndrome、irritable bowel syndromes、syndrome，irritable bowel、syndromes，irritable bowel、colon，irritable、irritable colon、colitis，mucous、colitides，mucous、mucous colitides、mucous colitis；randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、placebo、randomly、trial、groups。主題詞與自由詞之間以O(shè)R 連接，三個(gè)部分之間以AND 連接，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)檢索式作相應(yīng)調(diào)整。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型：前瞻性、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCTs），語(yǔ)種限定為英文。（2）研究對(duì)象：基于Manning 標(biāo)準(zhǔn)，符合羅馬Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ任何一種診斷標(biāo)準(zhǔn)的成人IBS 患者。（3）干預(yù)措施：對(duì)照組接受單純安慰劑，實(shí)驗(yàn)組接受相同療程的薄荷油制劑，治療時(shí)間≥2 周。（4）結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局是IBS 整體癥狀改善率和腹痛改善率，整體癥狀改善和腹痛改善的評(píng)價(jià)由每項(xiàng)研究的作者定義。次要結(jié)局是不良反應(yīng)發(fā)生率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）主題不相關(guān)；（2）綜述、指南、個(gè)案報(bào)道、讀者來(lái)信；（3）動(dòng)物或細(xì)胞實(shí)驗(yàn)；（4）非RCTs 研究；（5）無(wú)法獲取有效數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取 采用Endnote 管理軟件進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，首先剔除重復(fù)文獻(xiàn)。由兩位研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選、資料提取，并進(jìn)行交叉核對(duì)。如遇分歧，由第三位研究者判定。對(duì)于交叉設(shè)計(jì)的RCTs，只提取洗脫前第一階段的數(shù)據(jù)。主要提取以下資料：（1）研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表年份、國(guó)家/地區(qū)；（2）研究設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)：樣本量、干預(yù)措施、對(duì)照措施、治療時(shí)間、藥物劑量等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用“新修訂的Cochrane 協(xié)作組偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”評(píng)價(jià)納入RCTs 的方法學(xué)質(zhì)量[12]。主要從以下幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)價(jià)：隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法的實(shí)施、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚來(lái)源。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Review Manager 5.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。整體癥狀改善率、腹痛改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)采用相對(duì)危險(xiǎn)度（risk ratio，RR），以95%可信區(qū)間（confidence iterval，CI）表示，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合Cochrane Q 檢驗(yàn)和I2值檢驗(yàn)異質(zhì)性大小，若P＞0.1 且I2＜50%，表明各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。若P≤0.1 或I2≥50%，表明各研究間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。若納入研究大于10 項(xiàng)，采用漏斗圖識(shí)別發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)934 篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)421 篇，通過(guò)標(biāo)題和摘要排除479 篇，對(duì)余下34篇文獻(xiàn)嚴(yán)格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，最終納入13 項(xiàng)研究[13-25]。研究選擇流程圖見(jiàn)圖1。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 納入的13 項(xiàng)研究均為單中心或多中心RCTs，各項(xiàng)研究的基本特征見(jiàn)表1。其中7 項(xiàng)研究[13-17，20-21]明確描述了具體隨機(jī)方法，定義為低風(fēng)險(xiǎn)；6 項(xiàng)研究[18-19，22-25]未闡述隨機(jī)方法，定義為不清楚。13 項(xiàng)研究[13-25]均為雙盲設(shè)計(jì)，實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)定義為低風(fēng)險(xiǎn)。8 項(xiàng)[13-14，16，19，22-25]研究采用盲法評(píng)價(jià)結(jié)局，測(cè)量偏倚定義為低風(fēng)險(xiǎn)，5 項(xiàng)研究[15，17-18，20-21]未具體描述結(jié)局評(píng)估是否設(shè)盲，定義為不清楚。13 項(xiàng)研究[13-25]均未觀察到選擇性報(bào)告，報(bào)告風(fēng)險(xiǎn)定義為低風(fēng)險(xiǎn)。偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 納入研究的風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 整體癥狀改善率 7 項(xiàng)研究[14-15，17，19，21，23-24]報(bào)道了薄荷油對(duì)比安慰劑用于IBS 患者的整體癥狀改善率的數(shù)據(jù)，共597 例患者，其中實(shí)驗(yàn)組297 例，對(duì)照組300 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在異質(zhì)性（I2=60%，P＜0.1），其中一項(xiàng)研究[13]非獨(dú)立設(shè)計(jì)，間接增加了安慰劑的治療效果，成為異質(zhì)性的來(lái)源。剔除該研究后，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，薄荷油提升了IBS 患者的整體癥狀改善率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.48，95%CI：1.98～3.10，P＜0.001）。見(jiàn)圖3。

圖3 薄荷油對(duì)比安慰劑治療腸易激綜合征的整體癥狀改善率

2.3.2 腹痛改善率 7 項(xiàng)研究[14-16，18，21，24-25]報(bào)道了薄荷油對(duì)比安慰劑用于IBS 患者的腹痛改善率的數(shù)據(jù)，共682 例患者，其中實(shí)驗(yàn)組340 例，對(duì)照組342 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，薄荷油提升了IBS 患者的腹痛改善率，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.69，95%CI：1.39～2.06，P＜0.001）。見(jiàn)圖4。

圖4 薄荷油對(duì)比安慰劑治療腸易激綜合征的腹痛改善率

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 9 項(xiàng)研究[13，15-18，20-22，24]報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)據(jù)，共804 例患者，其中實(shí)驗(yàn)組390 例，對(duì)照組414 例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間無(wú)異質(zhì)性（I2=0%，P＞0.1），采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。結(jié)果顯示，與安慰劑比較，薄荷油組不良反應(yīng)的發(fā)生率更高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.50，95%CI：1.09～2.08，P＜0.05）。見(jiàn)圖5。

圖5 薄荷油對(duì)比安慰劑治療腸易激綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率比較

2.3.4 亞組分析 13 項(xiàng)研究中薄荷油治療IBS 的療程不同，為探索治療持續(xù)時(shí)間對(duì)療效的影響，分短療程組（≤4 周）與長(zhǎng)療程組（＞4 周）兩個(gè)亞組進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，無(wú)論治療時(shí)間長(zhǎng)短，與安慰劑組比較，薄荷油組的整體癥狀改善率（見(jiàn)圖6）、腹痛改善率（見(jiàn)圖7）及不良反應(yīng)發(fā)生率（見(jiàn)圖8）均增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)該獲益并未隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)而增高，與長(zhǎng)療程組比較，短療程組中患者整體癥狀改善率（RR=2.64，95%CI：1.80～3.87，P＜0.05）、腹痛改善率（RR=1.96，95%CI：1.45～2.66，P＜0.05）更高，獲益更大。

圖6 不同療程薄荷油治療腸易激綜合征整體癥狀改善率亞組分析

圖7 不同療程薄荷油治療腸易激綜合征腹痛改善率亞組分析

圖8 不同療程薄荷油治療腸易激綜合征不良反應(yīng)發(fā)生率亞組分析

3 討 論

IBS 是最常見(jiàn)的功能性腸病之一，人群患病率高達(dá)4.1%[1-2]。根據(jù)羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)，分腹瀉型（IBS-d）、便秘型（IBS-c）、混合型（IBS-m）及不確定型（IBS-u）[26]。IBS 的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床治療對(duì)癥為主，輕度和間歇性發(fā)作患者以改善生活方式和調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)為主，影響生活質(zhì)量的中度或重度患者，則需要進(jìn)行藥物治療，主要包括解痙劑、益生菌、促分泌劑、抗抑郁藥等[27-28]。但上述治療無(wú)法有效緩解反復(fù)發(fā)作的腹脹、腹部不適及IBS 的整體癥狀。薄荷油以左旋薄荷醇為主要活性成分，具有解痙、抗菌、鎮(zhèn)痛、抗氧化及免疫調(diào)節(jié)作用，在IBS 治療中展現(xiàn)出良好的前景。但尚缺乏高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在通過(guò)Meta 分析的方法進(jìn)一步評(píng)估薄荷油治療IBS的療效和安全性。

本研究共納入13 項(xiàng)RCTs，包括1054 例IBS 患者。結(jié)果顯示，薄荷油可以有效改善IBS 患者的整體癥狀及腹痛。亞組分析顯示隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)（＞4周），薄荷油的療效反而減弱，短期使用薄荷油（≤4周）患者獲益更大。本文納入的研究均為單中心或多中心RCTs，結(jié)果較為可靠，但仍存在不足：（1）納入研究采用不同劑量和劑型的薄荷油制劑，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。（2）納入研究中IBS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)及癥狀嚴(yán)重程度未統(tǒng)一，可能對(duì)療效判定產(chǎn)生一定影響。（3）納入研究來(lái)自9 個(gè)不同的國(guó)家和地區(qū)，中國(guó)患者約10.44%，占比較少。因此，在我國(guó)IBS 患者中薄荷油的療效及安全性還需進(jìn)一步評(píng)估。

綜上所述，薄荷油可有效改善IBS 患者的腹痛及整體癥狀，短期使用獲益更大，但仍需密切監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。未來(lái)還需大量多中心、高質(zhì)量的RCTs 評(píng)估薄荷油在國(guó)人IBS 治療中的療效和安全性，并進(jìn)一步確定薄荷油是否與解痙藥等傳統(tǒng)IBS 治療藥物療效相當(dāng)或更優(yōu)。