薄荷油治療腸易激綜合征的有效性和安全性Meta 分析

路晴晴 施琳琳 陳凍伢

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一種以反復發(fā)作的腹脹、腹痛和排便習慣改變?yōu)樘卣鞯哪X腸軸紊亂性疾病，嚴重影響患者生活質量，人群患病率高達4.1%[1-2]。IBS 的病理生理機制尚不明確，目前研究認為與內臟高敏感、菌群失調、胃腸動力紊亂、心理社會功能障礙、腦腸軸改變、膽汁酸代謝異常、免疫失調、遺傳易感性等因素有關[3-5]。IBS 病因復雜，臨床表現(xiàn)多樣，目前尚缺乏滿意的治療手段。薄荷油是一種由薄荷鮮莖葉經(jīng)蒸餾而得的芳香油，主要活性成分為左旋薄荷醇，可通過阻斷Ca2+通道松弛胃腸平滑肌，同時具有抗菌、抗氧化、鎮(zhèn)痛和免疫調節(jié)作用，在IBS 的治療中展現(xiàn)出良好的治療效果[6-11]。本文采用Meta 分析的方法探討薄荷油治療IBS 的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 在PubMed、Cochrane library、Embase、Web of Science 數(shù)據(jù)庫中檢索，采取Mesh 主題詞與自由詞相結合的策略，范圍限定為Title/Abstract，檢索時限為建庫至2023 年1 月6 日。主題詞包括薄荷油、腸易激綜合征、隨機對照實驗三部分，英文檢索詞為：peppermint oil、oleum menthae piperitae、Menthae piperitae aetheroleum、Menthae piperitae oil、WS 1340；irritable bowel syndrome、irritable bowel syndromes、syndrome，irritable bowel、syndromes，irritable bowel、colon，irritable、irritable colon、colitis，mucous、colitides，mucous、mucous colitides、mucous colitis；randomized controlled trial、controlled clinical trial、randomized、placebo、randomly、trial、groups。主題詞與自由詞之間以OR 連接，三個部分之間以AND 連接，并根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫對檢索式作相應調整。

1.2 納入及排除標準 納入標準：（1）研究類型：前瞻性、隨機對照臨床試驗（randomized controlled trials，RCTs），語種限定為英文。（2）研究對象：基于Manning 標準，符合羅馬Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ任何一種診斷標準的成人IBS 患者。（3）干預措施：對照組接受單純安慰劑，實驗組接受相同療程的薄荷油制劑，治療時間≥2 周。（4）結局指標：主要結局是IBS 整體癥狀改善率和腹痛改善率，整體癥狀改善和腹痛改善的評價由每項研究的作者定義。次要結局是不良反應發(fā)生率。排除標準：（1）主題不相關；（2）綜述、指南、個案報道、讀者來信；（3）動物或細胞實驗；（4）非RCTs 研究；（5）無法獲取有效數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 文獻篩選和資料提取 采用Endnote 管理軟件進行文獻篩選，首先剔除重復文獻。由兩位研究人員獨立進行文獻篩選、資料提取，并進行交叉核對。如遇分歧，由第三位研究者判定。對于交叉設計的RCTs，只提取洗脫前第一階段的數(shù)據(jù)。主要提取以下資料：（1）研究的基本信息：第一作者姓名、發(fā)表年份、國家/地區(qū)；（2）研究設計細節(jié)：樣本量、干預措施、對照措施、治療時間、藥物劑量等。

1.4 文獻質量評價 采用“新修訂的Cochrane 協(xié)作組偏倚風險評估工具”評價納入RCTs 的方法學質量[12]。主要從以下幾個方面進行評價：隨機分配方法、分配隱藏、盲法的實施、數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告、其他偏倚來源。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用Review Manager 5.4 軟件進行統(tǒng)計分析。整體癥狀改善率、腹痛改善率、不良反應發(fā)生率的數(shù)據(jù)采用相對危險度（risk ratio，RR），以95%可信區(qū)間（confidence iterval，CI）表示，P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。結合Cochrane Q 檢驗和I2值檢驗異質性大小，若P＞0.1 且I2＜50%，表明各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta 分析。若P≤0.1 或I2≥50%，表明各研究間存在異質性，則采用隨機效應模型進行Meta 分析。若納入研究大于10 項，采用漏斗圖識別發(fā)表偏倚。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 初檢出文獻934 篇，剔除重復文獻421 篇，通過標題和摘要排除479 篇，對余下34篇文獻嚴格按照納入和排除標準進行篩選，最終納入13 項研究[13-25]。研究選擇流程圖見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征 納入的13 項研究均為單中心或多中心RCTs，各項研究的基本特征見表1。其中7 項研究[13-17，20-21]明確描述了具體隨機方法，定義為低風險；6 項研究[18-19，22-25]未闡述隨機方法，定義為不清楚。13 項研究[13-25]均為雙盲設計，實施風險定義為低風險。8 項[13-14，16，19，22-25]研究采用盲法評價結局，測量偏倚定義為低風險，5 項研究[15，17-18，20-21]未具體描述結局評估是否設盲，定義為不清楚。13 項研究[13-25]均未觀察到選擇性報告，報告風險定義為低風險。偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究的風險偏倚圖

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 整體癥狀改善率 7 項研究[14-15，17，19，21，23-24]報道了薄荷油對比安慰劑用于IBS 患者的整體癥狀改善率的數(shù)據(jù)，共597 例患者，其中實驗組297 例，對照組300 例。異質性檢驗提示各研究間存在異質性（I2=60%，P＜0.1），其中一項研究[13]非獨立設計，間接增加了安慰劑的治療效果，成為異質性的來源。剔除該研究后，異質性檢驗提示各研究間無異質性（I2=0%，P＞0.1），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，與安慰劑比較，薄荷油提升了IBS 患者的整體癥狀改善率，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=2.48，95%CI：1.98～3.10，P＜0.001）。見圖3。

圖3 薄荷油對比安慰劑治療腸易激綜合征的整體癥狀改善率

2.3.2 腹痛改善率 7 項研究[14-16，18，21，24-25]報道了薄荷油對比安慰劑用于IBS 患者的腹痛改善率的數(shù)據(jù)，共682 例患者，其中實驗組340 例，對照組342 例。異質性檢驗提示各研究間無異質性（I2=0%，P＞0.1），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，與安慰劑比較，薄荷油提升了IBS 患者的腹痛改善率，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.69，95%CI：1.39～2.06，P＜0.001）。見圖4。

圖4 薄荷油對比安慰劑治療腸易激綜合征的腹痛改善率

2.3.3 不良反應發(fā)生率比較 9 項研究[13，15-18，20-22，24]報道了不良反應發(fā)生率的數(shù)據(jù)，共804 例患者，其中實驗組390 例，對照組414 例。異質性檢驗提示各研究間無異質性（I2=0%，P＞0.1），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示，與安慰劑比較，薄荷油組不良反應的發(fā)生率更高，差異具有統(tǒng)計學意義（RR=1.50，95%CI：1.09～2.08，P＜0.05）。見圖5。

圖5 薄荷油對比安慰劑治療腸易激綜合征不良反應發(fā)生率比較

2.3.4 亞組分析 13 項研究中薄荷油治療IBS 的療程不同，為探索治療持續(xù)時間對療效的影響，分短療程組（≤4 周）與長療程組（＞4 周）兩個亞組進行Meta分析。結果顯示，無論治療時間長短，與安慰劑組比較，薄荷油組的整體癥狀改善率（見圖6）、腹痛改善率（見圖7）及不良反應發(fā)生率（見圖8）均增高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。進一步分析發(fā)現(xiàn)該獲益并未隨治療時間的延長而增高，與長療程組比較，短療程組中患者整體癥狀改善率（RR=2.64，95%CI：1.80～3.87，P＜0.05）、腹痛改善率（RR=1.96，95%CI：1.45～2.66，P＜0.05）更高，獲益更大。

圖6 不同療程薄荷油治療腸易激綜合征整體癥狀改善率亞組分析

圖7 不同療程薄荷油治療腸易激綜合征腹痛改善率亞組分析

圖8 不同療程薄荷油治療腸易激綜合征不良反應發(fā)生率亞組分析

3 討 論

IBS 是最常見的功能性腸病之一，人群患病率高達4.1%[1-2]。根據(jù)羅馬Ⅳ標準，分腹瀉型（IBS-d）、便秘型（IBS-c）、混合型（IBS-m）及不確定型（IBS-u）[26]。IBS 的病因和發(fā)病機制尚不明確，臨床治療對癥為主，輕度和間歇性發(fā)作患者以改善生活方式和調整飲食結構為主，影響生活質量的中度或重度患者，則需要進行藥物治療，主要包括解痙劑、益生菌、促分泌劑、抗抑郁藥等[27-28]。但上述治療無法有效緩解反復發(fā)作的腹脹、腹部不適及IBS 的整體癥狀。薄荷油以左旋薄荷醇為主要活性成分，具有解痙、抗菌、鎮(zhèn)痛、抗氧化及免疫調節(jié)作用，在IBS 治療中展現(xiàn)出良好的前景。但尚缺乏高級別循證醫(yī)學證據(jù)。本研究旨在通過Meta 分析的方法進一步評估薄荷油治療IBS的療效和安全性。

本研究共納入13 項RCTs，包括1054 例IBS 患者。結果顯示，薄荷油可以有效改善IBS 患者的整體癥狀及腹痛。亞組分析顯示隨著治療時間的延長（＞4周），薄荷油的療效反而減弱，短期使用薄荷油（≤4周）患者獲益更大。本文納入的研究均為單中心或多中心RCTs，結果較為可靠，但仍存在不足：（1）納入研究采用不同劑量和劑型的薄荷油制劑，可能對結果產(chǎn)生一定的影響。（2）納入研究中IBS 的診斷標準及癥狀嚴重程度未統(tǒng)一，可能對療效判定產(chǎn)生一定影響。（3）納入研究來自9 個不同的國家和地區(qū)，中國患者約10.44%，占比較少。因此，在我國IBS 患者中薄荷油的療效及安全性還需進一步評估。

綜上所述，薄荷油可有效改善IBS 患者的腹痛及整體癥狀，短期使用獲益更大，但仍需密切監(jiān)測不良反應。未來還需大量多中心、高質量的RCTs 評估薄荷油在國人IBS 治療中的療效和安全性，并進一步確定薄荷油是否與解痙藥等傳統(tǒng)IBS 治療藥物療效相當或更優(yōu)。