關(guān)于戈勒姆病的研究進(jìn)展

張印恩，于歡歡，王鍵龍，胡斌，曾誠，林文哲，徐瑞軒，焦建寶

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000；2.河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000)

戈勒姆病是由Gorham和Stout在1955年的一項報告中首次提出，在此報告中，他們首次將大規(guī)模骨溶解與血管瘤病聯(lián)系起來[1]。戈勒姆病是一種罕見的綜合征，其特征是影響一塊或多塊骨頭的大量溶解，并以骨淋巴管替代。戈勒姆病又稱消失性骨病或大塊骨溶解，該綜合征在Hardegger分類中被認(rèn)為是IV型骨溶解[2]。戈勒姆病的骨科臨床特征取決于受影響的骨骼，雖然每一塊骨頭都可能受累，但是肋骨、脊柱、骨盆、顱骨、鎖骨和頜骨是最常見的受累骨。戈勒姆病典型癥狀包括受累部位腫脹、疼痛、功能損害和骨溶解，而戈勒姆病的并發(fā)癥例如乳糜胸等可威脅患者的生命[3]。由于戈勒姆病的發(fā)病率較低，在全世界范圍內(nèi)極為罕見，因此戈勒姆病的臨床研究較少，病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確。本文對戈勒姆病的病因、臨床特點、影像學(xué)檢查、診治進(jìn)行綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

戈勒姆病的病因及發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。近些年研究指出戈勒姆病的發(fā)病機(jī)制有三個基本特征，即破骨細(xì)胞的作用、血管與淋巴管的生成和成骨細(xì)胞的功能。

1.1 破骨細(xì)胞的作用

破骨細(xì)胞數(shù)量的增加與骨溶解關(guān)系密切。Devlin等[4]為研究破骨細(xì)胞在戈勒姆病中的作用，對一例戈勒姆病患者進(jìn)行了研究。他們首先測試了戈勒姆病患者血清對正常人骨髓培養(yǎng)中破骨細(xì)胞樣多核細(xì)胞(multinucleated cells，MNC)形成的影響，該血清在治療早期和骨溶解穩(wěn)定后采集。結(jié)果顯示戈勒姆病患者血清與正常人血清相比，顯著增加了MNC在培養(yǎng)物中形成的數(shù)量。將戈勒姆病患者進(jìn)行一系列的治療之后，再次收集戈勒姆病患者血清，結(jié)果顯示與正常人血清相比，MNC的數(shù)量沒有明顯增加。進(jìn)一步研究指出，戈勒姆病患者未經(jīng)治療時血清中IL-6水平升高，為正常范圍上限的7倍，經(jīng)進(jìn)一步治療后，IL-6水平降至預(yù)處理值的1/4。而在正常人骨髓培養(yǎng)中加入IL-6中和抗體可以有效地阻止戈勒姆病患者血清中MNC數(shù)量的增加，證實了戈勒姆病患者的骨吸收是由于破骨細(xì)胞活性的增強(qiáng)，而IL-6可能在戈勒姆病患者骨吸收增加中發(fā)揮作用。

Hirayama等[5]為確定戈勒姆病中破骨細(xì)胞數(shù)量和骨溶解增加的細(xì)胞和體液機(jī)制，將一名戈勒姆病患者作為試驗組，將一名年齡、性別相仿的正常人作為對照組，研究2組循環(huán)破骨細(xì)胞前體數(shù)量和其對破骨因子的敏感性，并用巨噬細(xì)胞集落刺激因子(macrophage colony-stimulating factor，M-CSF)(25 ng/mL)和核因子κB受體激活蛋白配體(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)(30 ng/mL)培養(yǎng)單核細(xì)胞，根據(jù)TRAP(+)和VNR(+)多核細(xì)胞的形成和腔隙吸收的程度評估破骨細(xì)胞的形成。結(jié)果顯示，戈勒姆病中循環(huán)破骨細(xì)胞前體相對于對照組的比例沒有增加，但腔隙吸收在戈勒姆病單核細(xì)胞培養(yǎng)中始終更大。當(dāng)單核細(xì)胞與IL-1b(1 ng/mL)、IL-6/sIL-6R(100 ng/mL)和TNF-α(10 ng/mL)共孵卵時，戈勒姆病中破骨細(xì)胞的形成增加。在有戈勒姆病血清的對照單核細(xì)胞培養(yǎng)中，也發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞分化和骨吸收增加，證實了戈勒姆病中破骨細(xì)胞形成的增加不是由于循環(huán)破骨細(xì)胞前體數(shù)量的增加，而是由于這些前體對促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和骨吸收的體液因子敏感性的增加。

上述這兩項研究都證實了除活性外，體液因子在促進(jìn)破骨細(xì)胞形成和破骨細(xì)胞存活方面的基本作用。但是，Gorham等[1]在溶骨區(qū)活檢時并沒有找到破骨細(xì)胞。因此關(guān)于破骨細(xì)胞在戈勒姆病中的作用現(xiàn)在仍存在爭議，需要更多病例來進(jìn)行研究。

1.2 血管與淋巴管的生成

血管與淋巴管的生成導(dǎo)致戈勒姆病的機(jī)制可能是充滿液體的淋巴管生長不受控制，通過機(jī)械地擠壓骨骼導(dǎo)致骨溶解。淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的生長因子可能影響破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的活性[6]。Wang等[7]為研究淋巴內(nèi)皮細(xì)胞是否影響破骨細(xì)胞導(dǎo)致小鼠戈勒姆病骨溶解表型而檢測小鼠淋巴內(nèi)皮細(xì)胞對共培養(yǎng)破骨細(xì)胞形成的影響，他們將淋巴內(nèi)皮細(xì)胞注射到小鼠的脛骨，并在X射線和顯微CT掃描中觀察到大量骨溶解。小鼠脛骨內(nèi)注射淋巴內(nèi)皮細(xì)胞后，血清和骨髓血漿中M-CSF蛋白水平顯著升高，證實了淋巴內(nèi)皮細(xì)胞通過產(chǎn)生高水平的M-CSF促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和骨吸收，并提出阻斷M-CSF信號通路可能是治療戈勒姆病的一種新的治療方法。

1.3 成骨細(xì)胞的功能

成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的平衡活動維持著骨質(zhì)量的平衡。硬化蛋白是骨量和成骨細(xì)胞分化的負(fù)調(diào)控因子，與成骨細(xì)胞活性受損有關(guān)。Wijenayaka等[8]為驗證硬化蛋白具有分解代謝活性的可能性而處理了人原代前骨細(xì)胞培養(yǎng)，并測量了其對前分解代謝基因表達(dá)的影響。結(jié)果顯示，在成骨細(xì)胞譜系細(xì)胞中，硬化蛋白可以下調(diào)骨保護(hù)素mRNA表達(dá)，證實了硬化蛋白可能通過促進(jìn)破骨細(xì)胞的形成和骨細(xì)胞的活性，以一種RANKL依賴性的方式發(fā)揮分解代謝作用。Xiong等[9]在一項低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白4(low-density lipoprotein receptor related protein 4，Lrp4)如何在體內(nèi)調(diào)節(jié)骨質(zhì)量穩(wěn)態(tài)的研究中指出，在成骨細(xì)胞系細(xì)胞中Lrp4缺失突變或特異性突變增加了皮質(zhì)和小梁骨量，這與骨形成升高和骨吸收受損有關(guān)，成骨細(xì)胞系細(xì)胞中Lrp4功能的喪失增加了血清中硬化蛋白的水平，硬化蛋白是與Lrp4相互作用的骨量動態(tài)平衡的關(guān)鍵因素，證實了Lrp4作為硬化蛋白受體抑制Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)和骨形成，確定Lrp4在骨量穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2 臨床表現(xiàn)

戈勒姆病在人1個月至75歲均可發(fā)病，但更傾向于年輕患者，戈勒姆病患者年齡一般都小于40歲，平均發(fā)病年齡為25歲[6-10]。在一些病例中，戈勒姆病患者常有外傷史[11]，但在Momanu等[12]所研究的病例中，戈勒姆病患者沒有外傷史，且發(fā)病年齡在20歲之前。有報道戈勒姆病發(fā)病更偏向男性[13]，但也有報道該病無性別差異[3]。由于戈勒姆病病例較少，目前關(guān)于戈勒姆病性別偏好還沒有達(dá)成共識。戈勒姆病的癥狀包括受累肢體的局部疼痛、腫脹、無力和功能損害、呼吸窘迫和衰竭、神經(jīng)缺損、畸形和癱瘓。戈勒姆病早期癥狀無特異性，常表現(xiàn)為輕微疼痛，常常被患者所忽視，當(dāng)戈勒姆病進(jìn)入晚期時通常累及椎體，這時戈勒姆病患者在出現(xiàn)一系列椎體癥狀時才開始治療[14]。戈勒姆病的骨科臨床特征取決于受影響的骨骼，雖然每一塊骨頭都可能受累，但30%的病例發(fā)生在頜面部區(qū)域，其中大多發(fā)生在下頜骨[15]。除此之外，鎖骨、肋骨、頸椎、骨盆和股骨也是戈勒姆病的好發(fā)部位，當(dāng)戈勒姆病患者發(fā)生C7椎體病理性骨折，可表現(xiàn)為骨痛、乏力、肌痛、發(fā)熱綜合征和上肢不完全運動障礙[16]。當(dāng)涉及肩胛骨、肱骨或股骨時，患者表現(xiàn)為疼痛，活動受限，肌肉力量逐漸喪失。Di等[17]最新研究表明，戈勒姆病患者首先癥狀可表現(xiàn)為漿液性積液，并認(rèn)為這可能是該疾病的一種新的表型。淋巴管畸形影響縱隔可導(dǎo)致心包積液或形成縱隔腫塊，此外，皮膚畸形、胸腔積液、腦脊液漏和乳糜胸也是戈勒姆病常見的癥狀[18-24]。胸腔積液和乳糜胸常常因淋巴管生成性侵犯擴(kuò)展到胸膜腔或胸導(dǎo)管時形成。乳糜胸是戈勒姆病最常見的并發(fā)癥，患病率高達(dá)25%，并發(fā)乳糜胸的戈勒姆病患者通常會隨之出現(xiàn)呼吸衰竭，可能導(dǎo)致戈勒姆病患者因此喪命。乳糜胸患者的死亡結(jié)局約為43.6%[3]，因此戈勒姆病合并乳糜胸時應(yīng)該積極治療。

戈勒姆病的臨床表現(xiàn)早期缺乏特異性，臨床表現(xiàn)一般與累及的骨部位有關(guān)，從而表現(xiàn)出與受累骨質(zhì)所相關(guān)的癥狀，當(dāng)并發(fā)乳糜胸時，常常提示病情危重、預(yù)后不良，嚴(yán)重可危及患者生命，需要積極治療。

3 戈勒姆病的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Heffez等[25]建立了一套戈勒姆病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，此標(biāo)準(zhǔn)主要由8部分組成，即活檢顯示血管瘤組織或纖維結(jié)締組織；無細(xì)胞異型性；極少或無成骨細(xì)胞反應(yīng)，無營養(yǎng)不良性鈣化；漸進(jìn)的局部骨吸收證據(jù)；病變無潰瘍，不引起皮質(zhì)擴(kuò)張；無內(nèi)臟受累；溶骨影像學(xué)模式；負(fù)遺傳性、代謝性、腫瘤性、免疫性和感染性病因[26]。除上述標(biāo)準(zhǔn)外，其他類型的特發(fā)性骨溶解也應(yīng)排除：即顯性傳遞的遺傳性多中心骨溶解；遺傳性多中心骨溶解伴隱性傳遞；非遺傳性多中心骨溶解伴腎??；溫徹斯特綜合征(4型)[27]。

戈勒姆病的診斷本質(zhì)上是一種排除性診斷，只有在徹底生化篩查和排除感染性、腫瘤性和創(chuàng)傷性疾病后才能作出診斷。

4 影像學(xué)表現(xiàn)

影像學(xué)檢查如X光、CT和MRI也是作出診斷的必要條件，就算是沒有明確的影像學(xué)診斷提示戈勒姆病，也可以排除一些其他疾病。Yoo等[27]在一項回顧性分析研究中根據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)將戈勒姆病分為四個階段，即第一階段有髓內(nèi)和皮質(zhì)下的透射線灶；第二階段他們聚集并延伸到骨的周圍；第三階段出現(xiàn)皮層侵蝕和鄰近軟組織侵犯；第四階段受累骨碎片消失。

4.1 X線

X線價格低廉，可以直觀地看到骨折與骨缺損等現(xiàn)象。戈勒姆病早期X線表現(xiàn)常無特異性表現(xiàn)，僅僅表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松征象，在髓內(nèi)和皮質(zhì)下可見透射線灶。當(dāng)戈勒姆病進(jìn)展到晚期，可出現(xiàn)骨量減少、骨折等征象，最后圖像上可顯示骨消失[28]。

4.2 CT與PET-CT

CT掃描不僅可以確定骨溶解的定位，還可以顯示骨溶解的范圍。雖然骨溶解邊緣的血管形狀的缺陷可以從CT上顯示，但大多數(shù)不是戈勒姆病診斷的特征[29-30]。Papadakis等[31]對1例戈勒姆病患者使用18F-FDG和18F-NaF進(jìn)行PET-CT掃描，結(jié)果顯示受累肩胛骨殘余上部未顯示18F-FDG攝取，但顯示18F-NaF活性顯著增加。此外，在右側(cè)后肋骨可見強(qiáng)烈的18F-NaF活動，表明18F-NaF-PET-CT技術(shù)在戈勒姆病診斷中存在價值。Hou等[32]回顧性研究納入了9例懷疑有罕見淋巴疾病的患者，其中包含戈勒姆病患者3例，并用99mTc-ASC淋巴顯像和PET-CT來對患者病變進(jìn)行評估，證實99mTc-ASC淋巴顯像和PET-CT對于戈勒姆病的評估是有效的。除此之外，CT對于乳糜漏等并發(fā)癥也有一定的篩查意義。

4.3 MRI

MRI可清晰顯示骨內(nèi)血管和淋巴管，并且在活動性骨溶解區(qū)增強(qiáng)，此外，MRI可以檢測是否有軟組織受累。成人戈勒姆病的MRI表現(xiàn)為T1加權(quán)像低信號，T2加權(quán)像高信號，而在10歲以下的戈勒姆病患者中，T1加權(quán)像則為高信號，這可能是由于脂肪骨髓置換與皮下脂肪的原因從而導(dǎo)致了這樣的現(xiàn)象[33-34]。

4.4 骨顯像

骨顯像主要顯示淋巴和血管增生增加的區(qū)域攝取增加，消失骨的溶骨區(qū)域攝取減少。Alves等[35]對1例48歲戈勒姆病患者進(jìn)行了形態(tài)學(xué)影像學(xué)檢查、骨閃爍顯像、99mTc(V)-DMSA SPECT-CT等檢查，這些檢查共同給出了戈勒姆病的明確診斷。這是有史以來第一例99mTc(V)-DMSA SPECT-CT發(fā)表的病例，證實了99mTc(V)-DMSA SPECT-CT在戈勒姆病的診斷和疾病的評估中的有效性。

5 治療

由于戈勒姆病比較罕見、病例極少，因此沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。目前在針對戈勒姆病治療所進(jìn)行的臨床試驗中，有藥物治療、放射治療、手術(shù)或聯(lián)合治療。

5.1 藥物治療

戈勒姆病的藥物治療包括：西羅莫司、雙膦酸鹽、干擾素、曲美替尼、普萘洛爾、鈣鹽、維生素D、唑來膦酸、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、鮭魚降鈣素、阿侖膦酸鈉[36-37]。

M-TOR抑制劑西羅莫司是一種大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其作用是通過抑制mTOR阻斷IL-2信號通路，從而抑制細(xì)胞增殖和血管生成。Liang等[38]讓1例1歲男性戈勒姆病患者連續(xù)2年口服西羅莫司，口服劑量20 mg/kg，結(jié)果男孩疾病恢復(fù)得很好，沒有其他進(jìn)行性骨損傷，并且小男孩的日?；顒?、成長和同齡人一樣，證實西羅莫司對戈勒姆病的有效性。Forero Saldarriaga等[39]讓1例33歲男性戈勒姆病患者服用西羅莫司1 mg，每天2次，連續(xù)服用18個月，結(jié)果該男子癥狀得到改善，影像學(xué)表現(xiàn)穩(wěn)定，證實了西羅莫司對戈勒姆病的治療有效。但R?ssler等[40]調(diào)查表明，服用西羅莫司的患者存在嚴(yán)重不良事件風(fēng)險，包括致命后果。這凸顯了密切隨訪這些患者的重要性以及進(jìn)一步臨床研究的必要性，以確定西羅莫司的安全性、不同患者群體中嚴(yán)重不良事件的發(fā)病率以及最佳的用藥方案。

雙膦酸鹽具有抗溶骨活性，抑制破骨細(xì)胞導(dǎo)致的骨溶解。干擾素α-2b可以減少血管生成引起的骨溶解。Schneider等[41]回顧性分析6例戈勒姆病患者使用雙膦酸鹽治療的效果，結(jié)果顯示5例戈勒姆病患者在雙膦酸鹽的治療下20個月后達(dá)到了穩(wěn)定的疾病狀態(tài)，證實了雙膦酸鹽治療戈勒姆病效果良好。Elera-fitzcarrald等[42]在一篇案例報道中表明雙膦酸鹽可單獨或與干擾素聯(lián)合使用，他們的協(xié)同作用導(dǎo)致了一個強(qiáng)大的抗血管生成治療。Ramaroli等[23]報告了1例戈勒姆病合并乳糜胸的患者，在17個月大時使用干擾素α-2b(1 000 000 U/m2，每天皮下注射)，2歲零7個月時在使用干擾素α-2b的基礎(chǔ)上添加靜脈注射雙膦酸鹽(1 mg/kg)，2種藥物聯(lián)用至患兒7歲時，患兒骨骼病變接近完全消退，表明干擾素和雙膦酸鹽治療使骨骼病變接近完全消退。Stroh等[43]對1例66歲女性戈勒姆病伴左眼突出的患者使用雙膦酸鹽和血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療，結(jié)果病情穩(wěn)定。以上多項臨床實驗均證明雙膦酸鹽對于治療戈勒姆病有效，但是關(guān)于雙膦酸鹽治療的劑量、頻率和持續(xù)時間則有不同的報道[44]。雙膦酸鹽聯(lián)合其他藥物例如干擾素α-2b、血管內(nèi)皮生長因子等聯(lián)合治療也有不錯的療效，有望廣泛在臨床上使用。

曲美替尼是一種生物靶向治療藥物，Homayun-Sepehr等[45]為了研究過度活躍的KRAS信號通路對淋巴系統(tǒng)發(fā)育的影響，在iLECKras小鼠淋巴系統(tǒng)中表達(dá)了一種活躍的KRAS (p.G12D)，發(fā)現(xiàn)iLECKras小鼠在骨骼有淋巴管。除此之外，他們分析了曲美替尼對iLECKras小鼠淋巴瓣退化的影響，指出曲美替尼在iLECKras小鼠中抑制了這種現(xiàn)象，證實了KRAS體細(xì)胞激活突變可能與戈勒姆病相關(guān)，并提示曲美替尼可能是一種有效治療戈勒姆病的藥物。

除了上述藥物外，普萘洛爾、鈣鹽、維生素D等藥物均被證實對治療戈勒姆病有效，但目前還沒有標(biāo)準(zhǔn)的用藥方案，因此戈勒姆病的用藥有待于進(jìn)一步研究。

5.2 放射治療

放射治療可能通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖來阻止骨溶解的進(jìn)展，適用于不適合手術(shù)的難治性或有癥狀的病例。Heyd等[46]向230家德國放射治療機(jī)構(gòu)分發(fā)了問卷，以評估放射治療對戈勒姆病患者的療效。結(jié)果顯示77%～80%戈勒姆病患者疾病進(jìn)展得到緩解，并推薦總放射計量為30～45 Gy。Roy等[47]對1例27歲女性戈勒姆病患者進(jìn)行42 Gy為總劑量放射治療，患者對放療耐受良好且癥狀有所改善，并建議用適形放療技術(shù)(調(diào)強(qiáng)放療或質(zhì)子治療)治療難以手術(shù)和內(nèi)科治療的顱底戈勒姆病。但Mavrogenis等[48]指出放射治療可誘導(dǎo)肉瘤，以骨肉瘤、纖維肉瘤和惡性纖維組織細(xì)胞瘤最為常見。因此，放射治療后的戈勒姆病患者應(yīng)長期隨訪，關(guān)注放療后期的不良反應(yīng)，防止放射后肉瘤形成或其他并發(fā)癥發(fā)生。

5.3 手術(shù)

在戈勒姆病中，手術(shù)主要用于治療并發(fā)癥，當(dāng)戈勒姆病患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓升高或乳糜胸則需要手術(shù)干預(yù)，手術(shù)可以切除受影響的骨組織，然后使用骨移植、假體或兩者同時進(jìn)行重建。Kin等[33]對1例22歲的頸椎壓縮性骨折男性戈勒姆病患者行頸胸融合治療，有效解決了患者頸椎不穩(wěn)定并防止了神經(jīng)功能缺損。Krishnan等[49]對1例12歲女性戈勒姆病患者行多節(jié)段椎弓根螺釘和匹配的人類白細(xì)胞抗原同種異體移植進(jìn)行了背、腰、骨盆融合，且術(shù)后接受特立帕肽注射、雙膦酸鹽和西羅莫司治療，4年后病情得到改善。當(dāng)患者出現(xiàn)胸腔并發(fā)癥如輕微胸腔漏液、乳糜胸時，可用胸腔引流術(shù)、胸膜切除術(shù)、胸膜固定術(shù)、胸導(dǎo)管結(jié)扎或栓塞進(jìn)行治療[50-51]。面對不同部位的病變，骨水泥增強(qiáng)術(shù)、自體髂骨移植和逆行全肩關(guān)節(jié)置換術(shù)等手術(shù)方法均安全有效[52-53]。

對于戈勒姆病，臨床上并不是單獨采取手術(shù)來治療，而是通過內(nèi)科聯(lián)合外科綜合治療，以達(dá)到最佳治療效果。

6 展望

目前，戈勒姆病的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)，診斷標(biāo)準(zhǔn)也尚未形成共識。雖然現(xiàn)在的內(nèi)外科治療與放療可以在一定程度上緩解戈勒姆病的進(jìn)展，但是仍然沒有最佳治療方案來預(yù)防乳糜胸等一些致命的并發(fā)癥。因此，進(jìn)一步研究是十分有必要的，研究應(yīng)集中于病理生理機(jī)制，以獲得更深入的見解，給患者最合適的治療。目前各種新興聯(lián)合治療方案有著一定的療效，但臨床樣本量較少，因此國際合作是可取的，以此來增加研究的樣本量，促進(jìn)人類對這種疾病的理解，指導(dǎo)臨床對此種疾病的治療。