替羅非班對大動脈粥樣硬化型老年患者腦卒中術(shù)后的療效及炎癥因子的影響

孟磊 周佩洋 張軍 王璞

(襄陽市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,湖北 襄陽 441000)

腦梗死又稱腦卒中,是由于多種原因?qū)е履X血管堵塞引起的高致殘性、高致命性疾病,在老年患者群體中發(fā)病率較高〔1〕。20%～40%的腦卒中患者為進展性缺血性腦梗死,患者在發(fā)病后6 h～1 w內(nèi)雖然經(jīng)臨床溶栓、取栓等腦卒中術(shù)治療,但神經(jīng)功能損傷及相關(guān)癥狀仍出現(xiàn)漸進性加重〔2〕。腦梗死的病因復(fù)雜,其中顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化(LAA)是一類重要的致病因素,而我國老年腦梗死患者大多存在顱內(nèi)LAA〔3〕。我國學(xué)者提出了以具有中國人群特征的腦梗死分類方法——CISS分型(CISS),主要根據(jù)病因劃分為LAA型、心源性、穿支動脈疾病型、其他病因型和病因不明型〔4〕。替羅非班是一種具有可逆性抵抗血小板聚集的藥物,我國專家共識也指出該藥物在動脈粥樣硬化性腦血管病治療中可獲益〔5〕。但目前對于替羅非班治療LAA型腦梗死,特別是針對經(jīng)過腦卒中術(shù)治療的老年患者臨床研究甚少。本研究旨在探討替羅非班對LAA型老年患者腦卒中術(shù)后的療效及炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1研究對象 納入2018年3月至2020年3月收治于襄陽市第一人民醫(yī)院且接受過機械取栓治療的老年LAA型腦卒中患者108例。根據(jù)治療方案劃分為兩組,其中對照組采用常規(guī)阿司匹林、氯吡格雷,觀察組在對照組基礎(chǔ)上術(shù)中聯(lián)合替羅非班靜脈泵入治療,每組54例。所有參與患者及家屬知情同意且簽署書面知情同意書。觀察組平均年齡(68.9±2.6)歲,男33例、女21例,平均體質(zhì)量指數(shù)(BMI)為(24.76±2.45)kg/m2,具有吸煙史37例,飲酒史31例,合并高血壓2例,合并糖尿病5例,合并冠心病5例,腦血管損傷在左側(cè)24例、右側(cè)26例、雙側(cè)4例。對照組平均年齡(69.1±2.6)歲,男34例、女20例,平均BMI(24.59±2.67)kg/m2,吸煙史36例,飲酒史32例,合并高血壓4例,合并糖尿病3例,合并冠心病3例,腦血管損傷在左側(cè)27例、右側(cè)24例、雙側(cè)3例。兩組臨床資料無明顯差異(P>0.05)。納入標準:①符合《2018年中國缺血性腦卒中診斷與治療指南》中CIS的診斷標準〔6〕;②經(jīng)頭部CT、磁共振成像(MRI)等影像學(xué)確診資料確診為LAA型腦卒中;③患者臨床資料完整且意識尚清楚。排除標準:①對阿司匹林或替羅非班過敏;②既往發(fā)生過腦卒中、腦出血;③合并嚴重代謝性疾病、心血管疾病等基礎(chǔ)疾病;④合并急性或慢性感染性疾病。

1.2治療方法 所有患者常規(guī)給予抗動脈粥樣硬化、建立側(cè)支循環(huán)等對癥支持治療。其中對照組在此基礎(chǔ)上口服阿司匹林片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司,國藥準字J20130078,規(guī)格:100 mg/片),100 mg/次,1～2次/d同時使用氯吡格雷75 mg,瑞舒伐他汀鈣片或者阿托伐他汀鈣片;觀察組加用鹽酸替羅非班注射液(欣維寧,遠大制藥有限公司,國藥準字H20041165),先靜推4～6 μg/kg替羅非班治療30 min,然后持續(xù)4～8 μg/(kg·h)靜脈泵入,連續(xù)注射3 d。

1.3Barthel指數(shù)(BI)評分 于治療前與治療后14 d分別測定患者BI評分。BI評定量表總分為100分,包括對患者的日常進食、洗澡、修飾、穿衣、排便控制能力、排尿控制能力、如廁、床椅轉(zhuǎn)移、平地行走及上下樓梯共10個方面進行評分。每項劃分為完全獨立、需部分幫助、需極大幫助、完全依賴4種等級,評分越高代表該項生活自理能力越強,總分越高代表患者獨立生活能力越強。

1.4美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分 于治療前與治療后14 d分別測定患者NIHSS評分。NIHSS評分范圍0～42分,包括對患者意識水平、凝視功能、視野大小、面癱情況、上肢運動、下肢運動、肢體共濟失調(diào)情況、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視共11個方面進行評分,評分越高代表該功能障礙越嚴重,總分越高代表患者神經(jīng)功能障礙程度越嚴重。

1.5改良Rankin量表(mRS)評分 于治療前與治療后14 d分別測定患者mRS評分。mRS評分范圍0～5分,0分:患者無任何癥狀;1分:患者有一定癥狀但無明顯功能障礙;2分:患者有一定肢體功能障礙,但能獨立生活;3分:患者存在中度肢體功能障礙,部分日?；顒有杷藥椭?能獨立行走;4分:患者存在中重度肢體功能障礙且不能獨立行走,日常生活需人照顧;5分:患者存在嚴重肢體功能障礙,大小便無法自理,日常生活完全需要依賴他人。

1.6血清學(xué)指標 分別于治療前與治療后14 d抽取外周靜脈血5 ml,測定患者高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、中性粒細胞計數(shù)(NEU)、淋巴細胞計數(shù)(Lym),并計算中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)。

1.7炎癥因子檢測 分別于治療前和治療后14 d抽取外周靜脈血3 ml,在室溫下以1 200 r/min離心10 min獲得上層血漿。在全自動生化分析儀中測定高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)及腫瘤壞死因子(TNF)-α濃度。白細胞介素(IL)-8表達水平通過雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測試劑盒(武漢伊萊瑞特生物科技有限公司,貨號:E-EL-H6008)測定,所有操作嚴格按照試劑盒說明書操作,并在酶標儀上通過OD值計算濃度。

1.8臨床療效 (1)臨床療效評價標準:根據(jù)《2018年中國缺血性腦卒中診斷與治療指南》中療效標準:NIHSS減少超過90%為治愈;NIHSS減少46%～90%為治療顯效;NIHSS減少18%～45%為治療有效;不符合上述情況判定為治療無效。統(tǒng)計兩組住院治療期間不良事件發(fā)生率。(2)住院時間:以患者成功行腦血管溶栓術(shù)當(dāng)日為起始時間,至患者出院或自動出院當(dāng)日。

1.9統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS23.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗、秩和檢驗。

2 結(jié) 果

2.1兩組BI評分對比 治療前觀察組與對照組BI評分無顯著差異〔(57.15±12.72) vs (54.22±10.86)分;t=1.286,P=0.201〕。治療后,觀察組與對照組均明顯高于治療前〔(73.67±12.96)分、(67.98±14.56)分;t=6.685、5.567,均P<0.001〕觀察組顯著高于對照組(t=2.143,P=0.034)。

2.2兩組NIHSS評分對比 治療前觀察組與對照組NIHSS評分無顯著差異〔(14.26±2.09) vs (13.65±2.90)分;t=1.257,P=0.212〕。治療后,觀察組和對照組〔(6.11±1.31)分、(7.50±1.55)分〕顯著低于治療前(t=24.228、13.755,P<0.001),且觀察組顯著低于對照組(t=5.023,P<0.001)。

2.3兩組mRS評分對比 治療前觀察組與對照組mRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義〔(3.13±0.67) vs (3.02±0.63)分;t=0.885,P=0.378〕。治療后兩組較治療前均顯著降低(t=4.945、3.975,均P<0.001),但觀察組和對照組間無顯著差異〔(2.28±1.07) vs (2.39±0.98)分;t=0.563,P=0.575〕。

2.4兩組清學(xué)指標變化對比 治療后兩組HDL-C和Lym水平均顯著升高,NEU和NLR水平均顯著降低(P<0.05),且觀察組各指標變化更顯著(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療前后血清學(xué)指標對比

2.5兩組炎癥因子水平對比 治療后兩組血漿hs-CRP、TNF-α及IL-8表達水平較治療前顯著降低(P<0.05),且觀察組hs-CRP和IL-8水平降低更顯著(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療前后炎癥因子水平對比

2.6兩組臨床療效對比 觀察組治愈率(18.52%)顯著高于對照組(5.56%;χ2=4.285,P=0.038),總有效率(96.30%;其中無效2例、有效18例、顯效24例、治愈10例)高于對照組〔90.74%;其中無效5例、有效21例、顯效15例、治愈3例〕,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.375,P=0.241)。

3 討 論

老年LAA型腦梗死患者盡管通過應(yīng)用重組纖溶酶原激活劑靜脈溶栓、機械取栓及植入支架等腦卒中術(shù)可改善相關(guān)癥狀,但仍有部分患者會出現(xiàn)血栓復(fù)發(fā)、惡性水腫等不良事件,對于患者神經(jīng)功能、運動功能及生活質(zhì)量的改善并不顯著〔7～9〕。目前認為LAA型腦卒中的病理生理過程包含免疫系統(tǒng)持續(xù)激活、氧自由基生成過多、免疫炎癥水平異常升高等〔10〕。此外,LAA的形成、血小板異常激活凝集導(dǎo)致血管堵塞或狹窄、不穩(wěn)定栓子反復(fù)脫落也是其發(fā)病的重要基礎(chǔ)〔11〕。替羅非班作為可以通過阻斷GPⅡb/Ⅲa受體與纖維蛋白原相結(jié)合進而抑制血小板聚集及血栓形成,且具有改善血管內(nèi)皮功能的作用〔12〕。2018年美國ADA/ASA指出在早期關(guān)鍵的24 h內(nèi)予以腦卒中患者替羅非班治療可有效提高臨床收益〔13〕。目前臨床中通常先給予替羅非班負荷劑量5～10以快速發(fā)揮抗血小板聚集作用,由于其半衰期較短,因此需調(diào)整為低劑量并持續(xù)給藥。在停藥4 h后血小板的聚集功能可得到迅速恢復(fù),因此該藥在阻止血栓形成的同時未顯著增加出血發(fā)生率,具有較高安全性〔14〕。本研究結(jié)果證明,腦卒中術(shù)后應(yīng)用替羅非班具有安全性,且一定程度上能提高治療效果。且相比于常規(guī)術(shù)后抗凝、營養(yǎng)神經(jīng)治療,替羅非班更顯著改善了患者神經(jīng)功能、提高患者生活質(zhì)量。

此外,炎癥在LAA的發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮重要作用。以往研究表明多種炎癥因子會誘導(dǎo)炎癥級聯(lián)反應(yīng)并加重腦組織缺血、缺氧及損傷程度,進而嚴重影響患者預(yù)后及恢復(fù)〔11,15〕。CRP是促進單核細胞釋放炎癥因子、加速血栓形成的重要因素。外周血中CRP水平升高被證實與動脈粥樣硬化斑塊進展及破裂顯著相關(guān),也是患者死亡風(fēng)險的預(yù)測因子〔16,17〕。腦卒中發(fā)生后,中性粒細胞會產(chǎn)生大量一氧化氮并誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡,進一步引起腦組織水腫及血腦屏障破壞;淋巴細胞雖然發(fā)揮適應(yīng)性免疫作用,但在持續(xù)應(yīng)激刺激下內(nèi)源性皮質(zhì)醇會抑制淋巴細胞活性并削弱其抗炎作用〔18,19〕;相比于中性粒細胞計數(shù)及淋巴細胞計數(shù),NLR能更全面反映患者炎癥和血栓情況的指標,臨床中常用于評估腦卒中進展及患者預(yù)后。以往研究表明NLR不僅可用于預(yù)測腦卒中患者動脈粥樣硬化斑塊的易損性,也是腦卒中術(shù)后患者神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)的重要預(yù)測指標〔20,21〕。HDL-C是參與LAA型腦卒中發(fā)生發(fā)展的重要指標,以往研究表明,較高水平的HDL-C可通過減少動脈粥樣硬化斑塊泡沫細胞中的膽固醇而發(fā)揮抗炎作用〔22,23〕。本研究結(jié)果表明,替羅非班可顯著降低腦卒中術(shù)后老年LAA型腦梗死患者體內(nèi)炎癥水平,更有利于患者神經(jīng)功能恢復(fù)和預(yù)后。