復(fù)發(fā)性流產(chǎn)血瘀證與血栓前狀態(tài)相關(guān)性研究進(jìn)展 *

張明月 王克華

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)南 250011；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心，山東 濟(jì)南 250011）

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Recurrent spontaneous abortion，RSA）發(fā)病率約為5%，是指與同一性伴侶發(fā)生連續(xù)2 次或2 次以上于妊娠24周前的妊娠丟失［1］。經(jīng)現(xiàn)代研究［2］證實(shí)，較為明確的RSA 病因有遺傳因素、解剖因素、內(nèi)分泌因素、感染因素、免疫功能異常、血栓前狀態(tài)、孕婦的全身性疾病以及環(huán)境因素等，仍有約50%尚無法解釋。病因尚不明確的RSA 被稱為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（Unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。研究［3］表明，URSA 主要與凝血功能有關(guān)。而這些認(rèn)識(shí)與中醫(yī)學(xué)對(duì)血瘀證的認(rèn)識(shí)一致。

1 RSA血瘀證與血栓前狀態(tài)在致病機(jī)制上的研究進(jìn)展

1.1 RSA 血栓前狀態(tài)的致病機(jī)制近年來越來越多的學(xué)者開始關(guān)注RSA 與血栓前狀態(tài)（Prethrombotic state，PTS）之間的關(guān)系［4］。PTS 導(dǎo)致RSA 的證據(jù)等級(jí)為Ⅰ級(jí)［5］。PTS 是指凝血因子與凝血抑制物比例失調(diào)而致凝血功能增強(qiáng)，纖溶功能降低的一種持續(xù)性高凝血狀態(tài)，包括先天性和獲得性兩種類型：先天性PTS 與凝血和纖溶基因突變相關(guān)，獲得性PTS 主要與抗磷脂抗體綜合征（Antiphospholipid syndrome，APS）和獲得性高同型半胱氨酸血癥等其他可引起血液高凝狀態(tài)的疾病有關(guān)［6，7］。目前，對(duì)PTS還沒有統(tǒng)一明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。2016年中國《復(fù)發(fā)性流產(chǎn)診治的專家共識(shí)》［8］推薦的PTS檢測(cè)指標(biāo)為凝血酶時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、纖維蛋白原及D-二聚體、相關(guān)自身抗體、抗心磷脂抗體、抗β2-糖蛋白1抗體、狼瘡抗凝物及同型半胱氨酸。

1.2 RSA 血瘀證的致病機(jī)制RSA 屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，又稱“數(shù)墮胎”，特點(diǎn)是屢孕屢墮、應(yīng)期而墮，病因多種多樣［9］。近年來在臨床實(shí)踐中，單用補(bǔ)虛法治療RSA 效果差強(qiáng)人意，并且結(jié)合當(dāng)今社會(huì)的生活特點(diǎn)，很多學(xué)者認(rèn)為瘀血在RSA 發(fā)生發(fā)展中的作用不容忽視，一些醫(yī)家也逐漸認(rèn)識(shí)到瘀血與滑胎的相關(guān)性［10］。武穎等［11］對(duì)150 例RSA 患者進(jìn)行中醫(yī)辨證分型，血瘀證占比最高。衛(wèi)愛武等［12］對(duì)300例URSA 患者進(jìn)行證型分布規(guī)律研究，發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀證例數(shù)占總例數(shù)的82.3%。

中醫(yī)早在《靈樞·邪氣臟腑病形》中就有瘀血導(dǎo)致滑胎的描述。《金匱要略·婦人妊娠病脈證并治》最早記載了活血化瘀安胎法?！镀諠?jì)方》中還提到血熱致瘀而導(dǎo)致滑胎。上述古籍均提及血瘀、癥瘕導(dǎo)致滑胎的機(jī)制［13］。

1.3 RSA 血瘀證與PTS 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性《說文解字》里對(duì)“瘀”的釋義為：“瘀，積血也”。微循環(huán)障礙導(dǎo)致血栓疾病，中醫(yī)血瘀證也與微循環(huán)障礙有關(guān)。PTS下，全身各組織的循環(huán)灌注量減少，導(dǎo)致胎盤微循環(huán)灌注不足及代謝障礙，進(jìn)而形成局部微血栓，造成胚胎缺氧缺血而發(fā)為流產(chǎn)。這些病理變化與中醫(yī)血瘀證相吻合［14］。血瘀證可能與血液流變學(xué)異常、血流動(dòng)力學(xué)障礙、血小板聚集增高或釋放功能亢進(jìn)、血液凝固性升高或纖溶性降低等有關(guān)，使血液呈現(xiàn)“濃、黏、凝、聚”的高凝狀態(tài)［15］。PTS 與中醫(yī)學(xué)的血瘀證均表現(xiàn)為血液高凝狀態(tài)，二者的相似之處，使得PTS 可辨證為中醫(yī)血瘀證或含血瘀證的本虛標(biāo)實(shí)證，以活血法進(jìn)行治療［16］。

2 RSA血瘀證與PTS在治療上的研究進(jìn)展

2.1 RSA 血瘀證的治療進(jìn)展近10 年血瘀證與活血化瘀領(lǐng)域研究活躍，活血化瘀法在臨床各科得到了廣泛應(yīng)用［17］。陳可冀院士認(rèn)為活血化瘀之法是治療血瘀證的基本用藥大法［18］。賀曉霞等［19］治療88例孕早期PTS所致RSA 患者，服用補(bǔ)腎化瘀方4 周后，保胎總有效率達(dá)89%。且活血化瘀中藥能加快絨毛膜下血腫及胎盤后血腫的吸收［20］。中醫(yī)補(bǔ)腎活血化瘀法治療RSA 效果顯著、優(yōu)勢(shì)突出，其機(jī)制主要為改善PTS、子宮動(dòng)脈血流、免疫功能、血管內(nèi)皮功能、子宮內(nèi)膜容受性，提高抗心磷脂抗體轉(zhuǎn)陰率等［21］。

2.2 RSA PTS的治療進(jìn)展在RSA患者的抗凝和抗血小板治療中，阿司匹林和低分子肝素是常用藥。阿司匹林可抑制血小板聚集及抗血栓形成，抑制前列腺素以及血栓素花生四烯酸的合成，緩解血管收縮，有一定的保胎功用［22］。低分子肝素與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合，抑制凝血因子Xa，還抑制補(bǔ)體及補(bǔ)體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)，從而抑制血栓形成［23］。低分子肝素聯(lián)合小劑量阿司匹林發(fā)揮協(xié)同作用，使RSA患者的血液高凝狀態(tài)得到有效改善。Bao S H等［24］在一項(xiàng)治療1096例患有APS的RSA婦女的研究中發(fā)現(xiàn)低劑量阿司匹林聯(lián)合低分子肝素療法能改善血漿D-二聚體水平，升高患者的活產(chǎn)率。治療期間應(yīng)注意過敏、出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)［25］。

2.3 RSA 血瘀證與PTS的中西醫(yī)聯(lián)合治療近年來，臨床廣泛應(yīng)用抗凝西藥聯(lián)合中藥治療PTS 所致的RSA，安全有效、毒副作用小，能彌補(bǔ)單純西藥應(yīng)用時(shí)劑量不能完全把握、同時(shí)存在許多不良反應(yīng)的不足［14］。

高濤等［26］選取86 例PTS 所致的RSA 孕婦，在對(duì)照組常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上應(yīng)用養(yǎng)血活血安胎法，在凝血、纖溶指標(biāo)及子宮動(dòng)脈血流阻力值變化方面，研究組總有效率（90.7%）高于對(duì)照組（79.1%）。郭紅玉等［27］納入82 例URSA 患者，治療組在對(duì)照組低分子肝素鈉聯(lián)合阿司匹林治療基礎(chǔ)上加服益腎化瘀方，在改善血漿D-二聚體水平、血小板聚集率（PAR）、子宮動(dòng)脈阻力指數(shù)（RI）變化、血清-HCG 水平及妊娠結(jié)局方面治療組表現(xiàn)優(yōu)于對(duì)照組，且治療組總有效率高于對(duì)照組。

3 討論

RSA 患者因反復(fù)多次流產(chǎn)，血液易呈現(xiàn)高凝狀態(tài)。RSA 患者PTS 與中醫(yī)血瘀證認(rèn)識(shí)一致。中醫(yī)提倡預(yù)培其損，RSA 患者宜于孕前運(yùn)用活血化瘀之法進(jìn)行調(diào)理，同時(shí)檢測(cè)凝血情況。對(duì)于孕后檢測(cè)出凝血指標(biāo)異常者，宜酌情給予活血化瘀藥物治療，衰其大半而止，有故無殞亦無殞也。運(yùn)用中醫(yī)藥治療RSA 效果顯著，目前不足的是其作用機(jī)制尚不明確，中醫(yī)中藥作用通路及靶點(diǎn)研究處于初步探索階段，可進(jìn)一步研究探討其作用機(jī)制，明確作用的通路、靶基因等微觀效應(yīng)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，目前RSA 研究已深入細(xì)胞分子水平，將中醫(yī)藥治療RSA 的眼光聚焦于醫(yī)學(xué)前沿，相信在不遠(yuǎn)的將來，中醫(yī)藥治療RSA效果顯著的科學(xué)性將被詳盡闡明。