恩格列凈對糖尿病合并心肌梗死患者心功能、不良心臟事件及預(yù)后的影響

李志鵬，姚 鵬

（1.北京市房山區(qū)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 102400；2.北京市房山區(qū)長陽鎮(zhèn)恭和社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科，北京 102445）

心肌梗死屬于糖尿病患者最為嚴(yán)重的心血管并發(fā)癥之一，糖尿病合并心肌梗死患者殘障率及死亡率較高，因此，選擇有效的治療方案顯得尤為重要，亦是廣大醫(yī)務(wù)工作者共同關(guān)注的熱點(diǎn)[1]。目前，臨床上主要是采用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（PCI）聯(lián)合胰島素等藥物進(jìn)行治療。常規(guī)降糖藥物雖然能有效控制患者血糖水平，但在心功能改善方面效果并不理想[2]。隨著近年來研究的日益深入，發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑可直接作用于腎小管，進(jìn)而調(diào)控葡萄糖的重吸收，增加尿液中糖分的排出，在進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)對血糖控制的同時(shí)可有效減少不良心血管事件，可能有助于心功能的恢復(fù)[3]。恩格列凈是近幾年被廣泛應(yīng)用于臨床的SGLT2 抑制劑之一，具有抑制心肌細(xì)胞鈣離子超載的作用，可對心功能起到一定的改善作用[4]。但目前臨床上有關(guān)恩格列凈對糖尿病合并心肌梗死患者心功能指標(biāo)、不良心血管事件及預(yù)后影響的研究較少。因此，本研究探討恩格列凈對糖尿病合并心肌梗死患者心功能、不良心臟事件及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料按隨機(jī)數(shù)字表法將2020 年1 月至2022 年4 月北京市房山區(qū)第一醫(yī)院收治的90 例糖尿病合并心肌梗死患者分為實(shí)驗(yàn)組（術(shù)后給予胰島素聯(lián)合恩格列凈治療）和對照組（術(shù)后給予胰島素治療），各45 例。實(shí)驗(yàn)組患者中男性26 例，女性19 例；年齡36～78 歲，平均年齡（55.87±10.37）歲；BMI 18～32 kg/m2，平均BMI（23.10±2.55）kg/m2；糖尿病病程3～14 年，平均糖尿病病程（7.12±1.55）年。對照組患者中男性27 例，女性18 例；年齡34～79 歲，平均年齡（55.95±10.41）歲；BMI 18～32 kg/m2，平均BMI（23.23±2.61）kg/m2；糖尿病病程3～15 年，平均糖尿病病程（7.20±1.61）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)北京市房山區(qū)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國2 型糖尿病防治指南（基層版）》[5]中2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》[6]中心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥18 歲；④心肌梗死為首次發(fā)?。虎萁邮躊CI 治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎等臟器功能不全者；②伴有炎癥感染、免疫性疾病或惡性病變者；③入組前30 d 接受過抗血小板藥物或（和）激素治療；④對本研究所用藥物不耐受者。

1.2 治療方法所有患者PCI 術(shù)前均予以口服300 mg阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：100 mg/ 片）及300 mg 硫酸氫氯吡格雷片[ 賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20171238，規(guī)格：75 mg/片]。PCI 術(shù)后繼續(xù)常規(guī)口服上述兩藥，劑量分別為100 mg/次、75 mg/次，1 次/d。在上述治療的基礎(chǔ)上，對照組患者予以胰島素靜脈泵入，起始劑量為0.1 U/（kg·h），監(jiān)測至患者血糖得到穩(wěn)定控制（空腹血糖＜6.1 mmol/L）[7]后，改為皮下注射方式給藥。之后按照血糖水平適當(dāng)調(diào)整胰島素劑量，以空腹血糖4.4～6.1 mmol/L 和餐后2 h 血糖4.4～7.8 mmol/L為控制目標(biāo)。實(shí)驗(yàn)組患者則在對照組基礎(chǔ)上加用恩格列凈（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20170351，規(guī)格：10 mg/片）治療，10 mg/次，1 次/d，空腹或進(jìn)食后30 min 內(nèi)服用。兩組患者均進(jìn)行12 周的治療。

1.3 觀察指標(biāo)①比較兩組患者心功能指標(biāo)水平。采用彩色多普勒超聲心動(dòng)圖檢查儀（荷蘭皇家飛利浦電子集團(tuán)，型號：IU22）測定患者左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左室收縮末期內(nèi)徑（LVESD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。②比較兩組患者心肌標(biāo)記物水平。于治療前1 d 及治療結(jié)束后1 d 采集患者晨起進(jìn)食前肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)（湖南可成儀器設(shè)備有限公司，型號：L4-5K）以3 500 r/min 離心10 min，離心半徑為8 cm，取血清，采用深圳晶美生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒以酶聯(lián)免疫吸附法測定B 型腦鈉肽（BNP）、肌鈣蛋白I 及肌酸激酶同工酶（CK-MB）。③比較兩組患者心肌微灌注指標(biāo)。取血清方式同②，通過心肌梗死溶栓實(shí)驗(yàn)法測定TIMI 血流幀數(shù)（CTFC），試劑盒來自生工健康科技（上海）有限公司。心肌灌注分級（TMPG）[6]：0 級是梗死相關(guān)動(dòng)脈（IRA）所支配的區(qū)域不存在心肌灌注；1 級是心肌造影劑能夠緩慢充盈，但30 s 無法清除造影劑；2 級是心肌造影劑能夠緩慢充盈并清除，但3 個(gè)心動(dòng)周期之后存在心肌染色；3 級是正常心肌灌注，可迅速清除有關(guān)造影劑，3 個(gè)心動(dòng)周期后僅存在輕微型心肌染色，或是在5 個(gè)心動(dòng)周期后產(chǎn)生靜脈系統(tǒng)回流。④比較兩組患者不良心血管事件發(fā)生情況。不良心血管事件包括再發(fā)心肌梗死、心絞痛、心力衰竭及死亡。各項(xiàng)不良心血管事件發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%=不良心血管事件發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0 系統(tǒng)處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（）表示，組間和組內(nèi)的比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較治療前，兩組患者LVEDD、LVESD 及LVEF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者LVEDD、LVESD水平低于治療前，LV E F 水平高于治療前，且實(shí)驗(yàn)組LVEDD、LVESD 水平低于對照組，LVEF 水平高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較（）

表1 兩組患者心功能指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。LVEDD：左室舒張末期內(nèi)徑；LVESD：左室收縮末期內(nèi)徑；LVEF：左室射血分?jǐn)?shù)。

組別 例數(shù) LVEDD(mm) LVESD(mm) LVEF(%)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 45 62.71±3.10 54.28±2.12* 52.30±4.10 46.13±3.08* 52.59±4.87 66.17±5.29*對照組 45 62.66±3.60 58.06±2.74* 52.27±4.13 48.25±3.62* 53.11±4.90 61.30±5.07*t 值 0.071 7.319 0.035 2.992 0.505 4.459 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 兩組患者心肌標(biāo)記物水平比較治療前，兩組患者心肌標(biāo)記物（血清BNP、肌鈣蛋白I 及CK-MB）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者心肌標(biāo)記物各項(xiàng)指標(biāo)水平低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者心肌標(biāo)記物水平比較（）

表2 兩組患者心肌標(biāo)記物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。BNP：B 型腦鈉肽；CK-MB：肌酸激酶同工酶。

images/BZ_22_1124_2360_1125_2363.png組別 例數(shù) BNP(pg/mL) 肌鈣蛋白I(μg/L) CK-MB(U/L)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后實(shí)驗(yàn)組 45 106.28±10.37 92.40±9.32* 0.14±0.04 0.07±0.01* 14.71±2.39 10.52±1.72*對照組 45 107.02±10.45 96.72±9.79* 0.14±0.03 0.10±0.02* 14.88±2.45 12.68±2.05*t 值 0.337 2.144 0.000 9.000 0.333 5.415 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者心肌微灌注指標(biāo)水平比較治療前，兩組患者CTFC 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CTFC 水平低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對照組，治療后實(shí)驗(yàn)組患者TMPG 優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者心肌微灌注指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組患者心肌微灌注指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。CTFC：TIMI 血流幀數(shù)；TMPG：心肌灌注分級。

組別 例數(shù) CTFC TMPG治療前 治療后 0 級 1 級 2 級 3 級實(shí)驗(yàn)組 45 81.08±2.10 33.19±1.05* 0(0.00) 3(6.67) 7(15.56) 35(77.78)對照組 45 81.03±2.15 42.78±1.46* 0(0.00) 6(13.33) 15(33.33) 24(53.33)t/z 值 0.112 36.772 2.368 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良心血管事件發(fā)生情況比較實(shí)驗(yàn)組患者不良心血管事件總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良心血管事件發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

作為臨床上最為常見的慢性疾病，糖尿病在我國的發(fā)病率較高，該病患者長期處于高血糖狀態(tài)下，會(huì)導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷風(fēng)險(xiǎn)增加，進(jìn)一步使血小板異?；罨黾有募」Ｋ赖娘L(fēng)險(xiǎn)[7-8]。有關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2 作為葡萄糖重吸收的關(guān)鍵運(yùn)載體，可能參與了機(jī)體的血糖調(diào)控過程，以SGLT2為靶點(diǎn)進(jìn)行治療可發(fā)揮良好血糖控制效果，調(diào)動(dòng)并改善全身的能量代謝，如促進(jìn)脂質(zhì)分解等，在輕度利尿的同時(shí)，使患者BMI 下降、胰島素抵抗和血管內(nèi)皮功能得到改善，最終使心肌梗死后尤其是以心力衰竭為主的心血管事件得到改善[9-10]。既往研究多集中在分析恩格列凈治療糖尿病合并心力衰竭患者的應(yīng)用效果，而針對糖尿病合并心肌梗死患者人群的研究較少，本研究旨在明確恩格列凈早期治療對心肌梗死后心功能不全事件及其他不良心血管事件的影響。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者LVEDD、LVESD水平較治療前降低，LVEF 水平較治療前升高，且實(shí)驗(yàn)組LVEDD、LVESD 水平低于對照組，LVEF 水平高于對照組；治療后，兩組患者CTFC 水平較治療前降低，且實(shí)驗(yàn)組低于對照組，治療后實(shí)驗(yàn)組患者TMPG 優(yōu)于對照組。這提示恩格列凈對糖尿病合并心肌梗死患者心功能具有一定的改善和保護(hù)作用，其不僅可以有效緩解和治療心肌梗死，促進(jìn)心肌梗死患者的癥狀、體征和各項(xiàng)指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，而且更有利于預(yù)防心功能不全，從而減少不良心血管事件的發(fā)生[11]。恩格列凈不僅具有利尿、保護(hù)腎臟及降低血鉀的作用，還可與β 受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）抑制劑等產(chǎn)生協(xié)同作用。從機(jī)制上分析，具體表現(xiàn)在利尿降壓、促進(jìn)紅細(xì)胞生成，且可以調(diào)節(jié)心臟代謝及重構(gòu)，調(diào)節(jié)血流動(dòng)力學(xué)。其通過增加酮體代謝而改善心臟能量代謝。該藥可以調(diào)節(jié)體脂消耗狀況，有利于患者體質(zhì)量的減輕及胰島素抵抗的改善，提升機(jī)體對胰島素的敏感性，進(jìn)而發(fā)揮良好的調(diào)節(jié)血糖作用，避免了長期高血糖對患者心臟功能造成的負(fù)面影響[12-13]。也有研究指出，恩格列凈可有效抑制機(jī)體內(nèi)的轉(zhuǎn)化生長因子/磷酸化細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子（TGF-β1/Smad-3）信號通路，進(jìn)一步抑制左心室膠原沉積及心肌纖維化，促進(jìn)心室重構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)對心肌微灌注的改善[14]。另有研究表明，鈉-氫交換體的異常屬于心肌纖維化的關(guān)鍵機(jī)制，可促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈉離子及鈣離子的增加，進(jìn)一步引起心肌肥厚、纖維化及心肌重塑等[15]。而SGLT2 抑制劑對心肌中鈉-氫交換體具有明顯的抑制作用，因此可發(fā)揮顯著的心臟保護(hù)作用[16]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者心肌標(biāo)記物各項(xiàng)指標(biāo)水平低于治療前，且實(shí)驗(yàn)組低于對照組。這反映了實(shí)驗(yàn)組治療方案有利于糖尿病合并心肌梗死患者心肌微灌注的改善，同時(shí)加快心肌標(biāo)記物水平的恢復(fù)。這得益于內(nèi)皮功能的改善和抑制RAAS 等綜合作用。本研究顯示，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組患者不良心血管事件總發(fā)生率更低。究其原因，恩格列凈可有效抑制Janus 激酶2/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子3（JAK2/STAT3）信號通路，進(jìn)一步抑制晚期糖基化終末產(chǎn)物的生成，有利于胰島素抵抗的改善，因此可降低長期高血糖引發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[17-18]。這說明了恩格列凈可有效減少糖尿病合并心肌梗死患者PCI術(shù)后不良心臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善預(yù)后。恩格列凈可在一定程度上降低去甲腎上腺素的水平，降低交感神經(jīng)纖維活性，改善血細(xì)胞比容、尿酸、心肌酶及炎癥因子水平，提升心肌細(xì)胞抗氧化能力，進(jìn)一步改善血管內(nèi)皮功能并抑制RAAS等，實(shí)現(xiàn)對不良心血管事件的預(yù)防[19]。

綜上所述，恩格列凈可有效改善糖尿病合并心肌梗死患者的心功能，且能在一定程度上降低不良心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善患者預(yù)后。