鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)對鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者微血管密度及內(nèi)皮生長因子的影響

林帆，吳麗平，肖林，鄭立榮，吳嬌嬌，楊能，王悠悠（通信作者）

浙江省臺州醫(yī)院 （浙江臺州 317000）

鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤是一種局部惡性腫瘤，發(fā)病率較低，僅占全身惡性腫瘤的1%，常見的病理類型為鱗癌、腺癌。該病具有一定的浸潤性，極易導(dǎo)致周邊組織器官受到侵襲產(chǎn)生病變，影響患者的日常生活[1-3]。臨床多采用手術(shù)治療該病，但會造成較大創(chuàng)傷，且術(shù)中出血量較多，手術(shù)結(jié)果易受不穩(wěn)定因素影響。鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)起源于歐洲，逐漸在全世界普及應(yīng)用[4]。微血管密度（microvessel density，MVD）是反應(yīng)微血管生成情況的良好指標，與腫瘤生物學(xué)行為及患者預(yù)后有一定的相關(guān)性[5]。內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）是可有效調(diào)節(jié)腫瘤新生血管生長的重要因子[6]。鑒于此，本研究分析鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)對鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者MVD 及VEGF的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年6 月至2021 年6 月我院收治的鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者60 例為研究對象，根據(jù)抽簽分組法分為對照組及試驗組，各30 例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

納入標椎：經(jīng)CT、MRI 等影像學(xué)檢查判定為鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤[7]；鼻塞、眼球突出；鼻腔內(nèi)有突出腫塊；臨床資料完整。排除標準：經(jīng)過手術(shù)治療；心、肝、腎等器官疾??；存在淋巴結(jié)遠處轉(zhuǎn)移；其他惡性腫瘤；神志異常；中途因各種原因退出研究。

1.2 方法

對照組使用鼻內(nèi)鏡傳統(tǒng)電刀切除（鼻內(nèi)鏡下電動切割吸引器切除+電刀燒灼）：氣管插管全身麻醉后患者取仰臥位，頭部偏向醫(yī)師，使用20 ml 1%利多卡因加0.1%腎上腺素浸濕的棉片，分別麻醉患者總鼻道、中鼻道、下鼻甲及嗅裂黏膜，一側(cè)前鼻孔放入鼻內(nèi)鏡，根據(jù)術(shù)前CT 確定手術(shù)開放范圍，完整剝切鉤突，包括骨及黏膜部分，完整剝離覆蓋上頜竇自然口的鉤突尾端，使用電動切割器切除黏膜下囊腫或息肉，其余應(yīng)盡量完全保留上頜竇及蝶竇竇口的原有結(jié)構(gòu)；切除腫瘤后用電刀對腫瘤浸潤組織及腫瘤周圍的正常組織進行燒灼。

試驗組使用鼻內(nèi)鏡下低溫等離子切除：待腫瘤切除后，使用低溫等離子射頻消融儀（施樂輝醫(yī)用產(chǎn)品國際貿(mào)易公司，型號： Coblator Ⅱ）及一次性低溫等離子刀頭（施樂輝醫(yī)用產(chǎn)品國際貿(mào)易公司，型號：EIC 8872-01），對腫瘤浸潤組織及腫瘤周圍正常組織進行消融，使用等離子刀頭輔助術(shù)中止血。

兩組術(shù)后均使用常規(guī)抗生素藥物及黏膜促排劑，局部應(yīng)用皮質(zhì)醇激素，清理術(shù)腔，分離粘連，并術(shù)后定期復(fù)查。

1.3 指標觀察

（1）臨床手術(shù)指標：觀察并記錄兩組的手術(shù)時間、手術(shù)出血量、住院時間；手術(shù)出血量計算方法：以術(shù)中使用紗布量估算，每10 cm 紗布吸血約1.5 ml。（2）MVD：患者取仰臥位，行麻醉處理，一側(cè)前鼻孔放入鼻內(nèi)鏡，于鏡下經(jīng)活檢鉗取腫瘤周圍組織3 塊，將取下的活檢組織標本用10%福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，SE 染色，在400 倍顯微鏡下觀察，將細胞質(zhì)或細胞膜內(nèi)存在棕黃色染色區(qū)的細胞作為1 個微血管，取顯微鏡下微血管密集的3 個區(qū)域，200 倍鏡下利用計算機系統(tǒng)計算微血管個數(shù)，取3 個區(qū)域平均值。（3）血清VEGF 及炎癥因子水平：兩組均于入院次日及手術(shù)后2、24 h 及1 周后抽取靜脈血8 ml，離心半徑5 cm、轉(zhuǎn)速3 000 r/min離心20 min，分離上層血清，-80 ℃冰箱保存；使用ELISA 法檢測VEGF 水平，白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）水平，試劑盒來源于上海原鑫生物科技有限公司。（4）術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況：對兩組術(shù)后回訪5 年，觀察并記錄術(shù)后溢淚、出血、鼻腔堵塞、感染等并發(fā)癥發(fā)生情況。1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床指標比較

試驗組手術(shù)時間、住院時間短于對照組，手術(shù)出血量少于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組臨床指標比較（±s）

表2 兩組臨床指標比較（±s）

住院時間（d）對照組 30 82.36±9.32 92.32±10.23 5.62±0.58試驗組 30 63.85±6.33 80.41±8.21 3.31±0.37 t 8.999 4.973 18.390 P＜0.001 ＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù) 手術(shù)時間（min）手術(shù)出血量（ml）

2.2 手術(shù)前后兩組血清VEGF 水平比較

術(shù)前兩組VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；術(shù)后兩組VEGF 水平低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 手術(shù)前后兩組血清VEGF 水平比較（ng/ml，±s）

表3 手術(shù)前后兩組血清VEGF 水平比較（ng/ml，±s）

注：VEGF 為內(nèi)皮生長因子

組別 例數(shù) 手術(shù)前 手術(shù)后 t P對照組 30 182.36±18.26 138.24±13.28 10.700 ＜0.001試驗組 30 182.57±18.33 108.36±11.35 18.850 ＜0.001 t 0.044 9.368 P 0.965 ＜0.001

2.3 手術(shù)前后兩組MVD 比較

術(shù)后兩組活檢標本MVD 均低于治療前，且試驗組低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 手術(shù)前后兩組MVD 比較（個/mm2，±s）

表4 手術(shù)前后兩組MVD 比較（個/mm2，±s）

注：MVD 為微血管密度

組別 例數(shù) 腫瘤組織 術(shù)后活檢標本對照組 30 72.32±7.56 60.22±6.02試驗組 30 72.38±7.21 51.64±5.14 t 0.031 5.937 P 0.975 ＜0.001

2.4 術(shù)后兩組血清炎癥因子比較

術(shù)后2、24 h 兩組IL-1β、TNF-α 水平均低于術(shù)前，且試驗組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 術(shù)后兩組血清炎癥因子比較（ng/L，±s）

表5 術(shù)后兩組血清炎癥因子比較（ng/L，±s）

注：IL-1β 為白細胞介素1β，TNF-α 為腫瘤壞死因子-α

組別 例數(shù) IL-1β t P術(shù)后2 h 術(shù)后24 h對照組 30 22.36±2.23 16.35±1.62 11.940 ＜0.001試驗組 30 16.38±1.62 12.14±1.23 11.420 ＜0.001 t 11.880 11.340 P＜0.001 ＜0.001組別 例數(shù) TNF-α t P術(shù)后2 h 術(shù)后24 h對照組 30 20.38±2.14 10.39±1.05 22.950 ＜0.001試驗組 30 16.38±1.65 11.47±1.11 13.520 ＜0.001 t 8.108 3.871 P＜0.001 ＜0.001

2.5 術(shù)后兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較

術(shù)后試驗組并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表6。

表6 術(shù)后兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例（%）]

3 討論

鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤主要是在鼻腔、鼻竇黏膜出現(xiàn)的良性腫瘤，但臨床上多認為其為局部惡性腫瘤，發(fā)病人群以中老年人為主[8]。該病多由其他疾病繼發(fā)，常見于鼻腔側(cè)壁，在全身惡性腫瘤中占1%左右[9]。鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤的侵襲程度、范圍及發(fā)生部位均不可預(yù)見，嚴重影響患者預(yù)后[10]。近年來，隨著社會的不斷發(fā)展及醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，針對鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤的病理情況及臨床治療手段均有新的研究。其中鼻內(nèi)鏡技術(shù)的廣泛運用對鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤的治療作用較為明顯，低溫等離子切除通過刀頭產(chǎn)生低溫等離子體、高速運轉(zhuǎn)徹底切除腫瘤，其具有視野清晰、分辨力高且可放大的特點，可多角度觀察腫瘤部位及范圍[11]。

VEGF 是一種高分子量、高度糖基化的堿性蛋白，可促進血管新生。當(dāng)組織內(nèi)無法繼續(xù)為腫瘤提供所需養(yǎng)分時，新生血管即成為其侵襲、轉(zhuǎn)移的條件，通過這種轉(zhuǎn)移方式攝取營養(yǎng)，會導(dǎo)致病情進一步惡化[12-13]。朱莉等[14]的研究顯示，血清VEGF水平可作為術(shù)前卵巢癌的診斷指標，且術(shù)后定期檢查VEGF 水平對預(yù)測卵巢癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移具有臨床意義。婁寧等[15]的研究顯示，VEGF 在肺腺癌的血管生成中發(fā)揮著重要作用，且與患者預(yù)后相關(guān)。以上研究證明了VEGF 在多種腫瘤中均有異常表達。MVD 是腫瘤血管生成的標志，與腫瘤的生長具有相關(guān)性，各種腫瘤體積的增長都依賴于腫瘤組織中微血管的生長[16]，因此，MVD 可對腫瘤的發(fā)展情況作出較準確的判斷。本研究結(jié)果顯示，鼻內(nèi)鏡下低溫等離子切除術(shù)后患者的血清VEGF 水平降低，且腫瘤周圍組織中MVD 減小。其原因為，鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)術(shù)野清晰，對患者腫瘤組織切除較為徹底，血管內(nèi)皮細胞增殖較慢，因此VEGF 水平降低、MVD 減小。

IL-1β、TNF-α 是反應(yīng)機體炎癥的指標。IL-1β主要介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，調(diào)控免疫活性細胞。TNF-α 具有免疫調(diào)節(jié)作用，也可趨化中性粒細胞，引發(fā)炎癥反應(yīng)，殺傷病原體[17-18]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)鼻內(nèi)鏡下低溫等離子切除治療患者的IL-1β、TNF-α 水平均降低。其原因為，手術(shù)作為一種創(chuàng)傷，可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，而鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)切口較小，對患者刺激小，對機體炎癥應(yīng)激反應(yīng)的影響也較小[19-20]。同時，經(jīng)鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)術(shù)治療患者的治療效果較好，并發(fā)癥發(fā)生率也較低。其原因可能為，這一手術(shù)方式術(shù)野較為清晰，且手術(shù)過程不會損傷患者大血管，出血量減少。雖然本研究認為鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者使用鼻內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)治療效果顯著，但術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)患者仍存在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移、死亡等預(yù)后不良情況，但因尚未完成5 年隨訪，因此，后續(xù)還需對此病進行隨訪，開展更深入的研究。

綜上所述，鼻腔鼻竇內(nèi)翻性乳頭狀瘤患者經(jīng)鼻內(nèi)鏡低溫等離子切除后，血清內(nèi)VEGF 水平降低，MVD 減小，且炎癥反應(yīng)減少，并發(fā)癥較少，可有效改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量。