九味益腦顆粒聯(lián)合常規(guī)治療對急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者的臨床療效

王 磊，米曉璐，齊洪娜*，種肖宇，劉 兵，高曉峰，王維展

（1.河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院急救醫(yī)學部，河北 衡水 053000； 2.河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院檢驗科，河北 衡水 053000； 3.河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院核磁科，河北 衡水 053000； 4.河北醫(yī)科大學附屬哈勵遜國際和平醫(yī)院電生理科，河北 衡水 053000）

一氧化碳中毒在我國北方地區(qū)發(fā)病率高，是常見的臨床急癥，遲發(fā)性腦病作為其最嚴重的并發(fā)癥，是患者經(jīng)過一段時間正?；蚪咏５囊庾R恢復后，再次出現(xiàn)一系列的神經(jīng)、精神癥狀［1］，一旦發(fā)病則致死率、致殘率均較高，治療時間長，給家庭和社會帶來巨大的壓力，目前尚未有明確的治療方案。研究顯示，除了常規(guī)藥物及氧療、高壓氧外，中醫(yī)藥治療一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病有一定效果［2］。

九味益腦顆粒由人參、丹參、制何首烏、補骨脂、茯苓、赤芍、川芎、石菖蒲、遠志9 味中藥組成，主要用于老年癡呆癥的治療，有利于認知功能提高，改善日常生活能力［3］。本研究考察該制劑聯(lián)合常規(guī)治療對一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者的臨床療效及對炎性指標、神經(jīng)損傷標志物水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018 年1 月至2023 年3 月就診于哈勵遜國際和平醫(yī)院急救醫(yī)學部的98 例急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者，隨機分為對照組和觀察組，每組49 例。其中，對照組男性26 例，女性23 例； 年齡60 ～85 歲，平均年齡（71.36±7.28）歲； 中毒至發(fā)生遲發(fā)性腦病時間14 ～40 d，平均時間（20.94±9.31） d； 合并糖尿病18 例，冠心病15 例，高血壓20 例； 有吸煙史11 例，飲酒史18例； 脫失3 例［2 例因不能耐受中藥口味自行退出，1 例因療效不滿意（治療時間＜4 周） 而退出］，剔出2 例（因服藥依從性差，連續(xù)3 d 未規(guī)律服藥），最終完成44 例，而觀察組男性30 例，女性29 例； 年齡59 ～81 歲，平均年齡（72.12±7.58） 歲； 中毒至發(fā)生遲發(fā)性腦病時間11 ～49 d，平均時間（21.52±10.06） d； 合并糖尿病16 例，冠心病16 例，高血壓18 例； 有吸煙史14 例，飲酒史16 例； 脫失2 例［因自覺療效不滿意（治療時間＜4 周） 而退出］，剔出4 例（2 例因服藥依從性差，連續(xù)3 d 未規(guī)律服藥； 2 例擅自服用影響本研究結(jié)果的其他藥物），最終完成43 例，2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準（批號2021-1-032）。

1.2 納入標準 ①符合急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病診斷標準［2］； ②年齡18 ～85 歲，性別不限；③患者自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.3 排除標準 ①因先天性愚型及癲癇、腦腫瘤、帕金森病等因素引起的認知障礙； ②有嗜酒、吸毒、精神性藥物濫用史； ③其他中毒或疾病引起的腦??； ④合并嚴重的精神類疾??； ⑤納入研究前4周應(yīng)用相關(guān)藥物； ⑥過敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克幬锞哂薪砂Y； ⑦妊娠期、準備妊娠、哺乳期婦女；⑧因各種原因無法評價療效； ⑨住院時間＜1 個月。

1.4 治療手段 對照組采用常規(guī)治療（不含與九味益腦顆粒相同或拮抗作用的藥物），包括抗凝、改善循環(huán)、清除氧自由基、營養(yǎng)腦細胞等相關(guān)藥物，氧療、高壓氧，經(jīng)顱直流電刺激（tDCs） （智能刺激器，四川省智能電子實業(yè)有限公司，每天1次，每次30 min），安慰劑顆粒（每天3 次），連續(xù)治療1 個月； 觀察組在對照組基礎(chǔ)上采用九味益腦顆粒 （四川光大制藥有限公司，國藥準字Z20010048） 5 g，每天3 次，連續(xù)治療1 個月。

1.5 療效評價 ①顯效，臨床癥狀、體征消失，生活完全自理； ②有效，臨床癥狀明顯恢復，生活部分自理； ③無效，臨床癥狀無變化甚至加重，生活無法自理?？傆行剩?［（顯效例數(shù)+有效例數(shù)） /總例數(shù)］ ×100%。

1.6 指標檢測

1.6.1 實驗室指標 抽取患者治療前后空腹靜脈血，離心取血清，①炎性標志物水平，包括脂蛋白磷脂酶A2 （Lp-PLA2） （化學發(fā)光法）、全系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)指數(shù)（SIRI） （公式為SIRI ＝中性粒細胞數(shù)×單核細胞數(shù)/淋巴細胞數(shù)）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α） （相關(guān)試劑盒均由南京建成生物研究所提供，批號20203804），由醫(yī)院檢驗科統(tǒng)一進行；②神經(jīng)損傷標志物水平，包括中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE），分別由醫(yī)院檢驗科、核醫(yī)學科進行檢測。

1.6.2 認知功能及日常生活能力評分 治療前后各評價 1 次，①簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）［4］，包括定向、記憶、注意和計算、回憶、語言5 個項目，總分30 分，27～30 分為正常；②洛文斯頓作業(yè)療法認知量表（LOTCA）［5］，包括定向、視知覺、空間知覺、動作運用、視運動組織時間、思維操作、注意力、專注力7 個項目，每項1 ～4 分，總分≥24 分為正常； ③Barthel 指數(shù)（BI）［6］，包括進食、更衣、洗澡、大小便控制、修飾、行走等10 個項目，滿分100 分，評分越高，日常生活能力越強。

1.6.3 ADC、EEG 評分、ECBER （1） MRI 表觀擴散系數(shù)（ADC），采用1.5T 超導型核磁共振機檢測，頭標準線圈，分析影像，包括半卵圓中心區(qū)、側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū)、蒼白球大腦半球?qū)ΨQ區(qū)域等，取平均值； （2） 腦電圖（EEG） 評分、EEG反應(yīng)性分級（ECBER），分別根據(jù)《臨床腦電圖學》 評分標準、Synek 分級標準［7］，采用24 導腦電圖儀（南京偉思醫(yī)療科技股份有限公司） 檢測，由2 名有經(jīng)驗的影像科腦電圖醫(yī)師獨立完成。

1.6.4 安全性指標 治療期間，觀察皮膚紅腫、癢痛、頭暈、頭痛、胸悶、心悸、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計學分析 通過SPSS 23.0 軟件進行處理，符合正態(tài)分布的計量資料以（±s） 表示，組間比較采用t檢驗； 計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗（α ＝0.05）。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2 組臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups

2.2 炎性標志物、神經(jīng)損傷標志物水平 治療后，2 組Lp-PLA2、SIRI、TNF-α、S100β、NSE 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2 組炎性標志物、神經(jīng)損傷標志物水平比較（±s）Tab.2 Comparison of levels of inflammatory markers and nerve injury markers between the two groups （±s）

表2 2 組炎性標志物、神經(jīng)損傷標志物水平比較（±s）Tab.2 Comparison of levels of inflammatory markers and nerve injury markers between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間Lp-PLA2/（ng·mL-1） SIRI（×109）/（1·L-1）TNF-α/（ng·L-1）S100β/（ng·mL-1）NSE/（ng·mL-1）對照組治療前356.16±56.114.47±2.9744.01±13.770.90±0.3358.38±18.03（n ＝44）治療后257.52±45.78＃1.94±1.19＃28.12±9.59＃0.49±0.17＃49.73±14.47＃觀察組治療前358.05±65.254.39±2.8944.92±14.410.91±0.2657.85±13.59（n ＝43）治療后218.21±45.87＃*1.16±0.42＃*19.84±6.27＃*0.28±0.11＃*39.83±11.84＃*

2.3 認知功能及日常生活能力評分 治療后，2組MMSE、LOTCA、BI 評分升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2 組認知功能及日常生活能力評分比較（±s）Tab.3 Comparison of cognitive function and daily living activity scores between the two groups （±s）

表3 2 組認知功能及日常生活能力評分比較（±s）Tab.3 Comparison of cognitive function and daily living activity scores between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間MMSE 評分/分LOTCA 評分/分BI 評分/分對照組（n ＝44）治療前10.03±3.4168.55±17.9640.09±7.36治療后18.41±3.92＃84.95±14.50＃55.11±12.24＃觀察組（n ＝43）治療前9.96±3.7668.31±19.4740.18±9.05治療后23.27±8.06＃*96.66±18.33＃*69.16±16.06＃*

2.4 ADC、EEG 評分、ECBER 治療后，2 組ADC 升高 （P＜0.05），EEG 評分、ECBER 降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表4。

表4 2 組ADC、EEG 評分、ECBER 比較（±s）Tab.4 Comparison of ADCs，EEG scores and ECBERs between the two groups （±s）

表4 2 組ADC、EEG 評分、ECBER 比較（±s）Tab.4 Comparison of ADCs，EEG scores and ECBERs between the two groups （±s）

注： 與同組治療前比較，＃P ＜0.05； 與對照組治療后比較，*P＜0.05。

組別時間ADC（×10-3）/（mm2·s-1）EEG 評分/分ECBER對照組（n ＝44）治療前0.650 2±0.092 03.43±0.794.43±0.79治療后0.707 3±0.118 0＃2.66±1.08＃3.66±1.08＃觀察組（n ＝43）治療前0.656 7±0.147 03.40±0.854.40±0.85治療后0.760 0±0.113 9＃*2.14±1.19＃*3.14±1.19＃*

2.5 安全性指標 治療期間，2 組未出現(xiàn)相關(guān)不良事件、中藥服用不良反應(yīng)。

3 討論

中醫(yī)認為，急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病屬大病之后余毒未清，正氣虧虛，痰瘀交結(jié)之證，為脾腎虧虛、氣血瘀滯，病變部位在腦，以呆傻愚笨、昏不識人、尿便失禁等癥狀為主要表現(xiàn)，活血滌痰、醒腦開竅是治療的關(guān)鍵，兼顧扶正祛邪［2，8］。九味益腦顆粒具有活血化痰、補腎益智之功效，治療癡呆癥效果較好［3］。

經(jīng)顱直流電刺激是一種非侵入的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)，廣泛用于治療某些常見精神障礙和神經(jīng)疾病并取得了一定的臨床療效［9］。課題組前期發(fā)現(xiàn)，常規(guī)藥物、氧療及高壓氧聯(lián)合該技術(shù)可改善急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者認知能力和日常生活能力，療效較好［10］，并且臨床上大多采用核磁影像學檢查結(jié)合腦電圖來監(jiān)測患者神經(jīng)損傷情況［11］。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組臨床總有效率高于對照組，MMSE、LOTCA、BI 評分、ADC 值更高，EEG 評分、ECBER 更低，提示九味益腦顆粒更有利于減輕病情，改善神經(jīng)功能。

急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病發(fā)病機制較為復雜［12］，目前尚無明確定論，其中免疫炎癥失調(diào)學說貫穿發(fā)病始終，與認知功能損害程度有相關(guān)性。研究表明，本病模型大鼠炎癥指標TNF-α、IL-1β、IL-6 水平升高，遲發(fā)性腦病發(fā)生率隨之增加，呈正相關(guān)性［13］。血清炎癥標志物CRP、TNF-α、Lp-PLA2、ILs 與腦白質(zhì)高信號患者的認知障礙密切相關(guān)，其中Lp-PLA2 是特異性的血管炎性標志物，能激活炎性反應(yīng)，促進血管內(nèi)皮硬化，引起腦白質(zhì)病變，影響神經(jīng)元和傳導通路，進而導致認知障礙［14-15］。SIRI 是反映全系統(tǒng)性炎癥的反應(yīng)因子，作為一種新型炎癥指標與包括認知障礙在內(nèi)的許多慢性疾病相關(guān)［16］，故減輕炎癥反應(yīng)是治療關(guān)鍵。S100β、NSE 是目前臨床上常見的反映神經(jīng)系統(tǒng)功能損傷的重要標志物［17-18］，兩者水平升高可為急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病的神經(jīng)損傷程度判斷、早期干預提供依據(jù)［19］。MMSE 為臨床普遍應(yīng)用的認知障礙篩查工具［20］，LOTCA 為標準化的神經(jīng)心理學測試，BI 為用于測量患者獨立生活技能（如飲食、穿衣、自制和活動能力） 變化的量表，三者均是常用的認知功能及日常生活能力評分系統(tǒng)［21］。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后2 組Lp-PLA2、SIRI、TNF-α、S100β、NSE 水平降低，MMSE、LOTCA、BI 評分升高，以觀察組更明顯，提示九味益腦顆粒有利于減輕炎性反應(yīng)，下調(diào)炎癥因子，緩解神經(jīng)組織損傷，提高認知功能，改善日常生活能力。

綜上所述，九味益腦顆粒聯(lián)合常規(guī)治療可提高急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病患者臨床療效，改善認知、日常生活能力，提高ADC 值，降低EEG 評分、ECBER，調(diào)節(jié)S100β、NSE 水平，而且安全性較高，其機制可能與下調(diào)Lp-PLA2、SIRI、TNF-α 水平有關(guān)，可為相關(guān)臨床治療提供更理想的方案。