耳穴療法治療抑郁癥伴失眠有效性及安全性的Meta分析

鄭 爽,蔣曉峰,余 進(jìn),李穎超,王淑榮

1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué),黑龍江150040;2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院

抑郁癥是指以顯著而持久的情緒低落、活動(dòng)能力減退、思維與認(rèn)知功能遲緩為臨床特征的一類情感性精神障礙[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計(jì),全球有超過(guò)3.5億人罹患抑郁癥,近10年來(lái)病人增速約為18%,全世界每年有5%的成年人患有抑郁癥,抑郁癥已成為全球常見(jiàn)疾病[2]。據(jù)2019全球疾病負(fù)擔(dān)研究(global burden of disease,GBD)顯示,由抑郁癥所致傷殘調(diào)整生命年(disability adjusted life year,DALYs)數(shù)量占全球全年齡段全性別DALYs的1.84%,占中國(guó)全年齡段全性別DALYs的1.97%[3]。我國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查(China mental health survey,CMHS)在2012—2015年對(duì)我國(guó)31個(gè)省市調(diào)查的數(shù)據(jù)顯示,我國(guó)成人抑郁障礙終生患病率為6.8%,女性為8.0%,男性為5.7%[4]。此外,患抑郁癥的自殺死亡率是普通人群的10倍以上[5]。抑郁癥發(fā)病率、傷殘率、死亡率較高,并呈持續(xù)上升階段,嚴(yán)重危害人們的身心健康,給社會(huì)及家庭帶來(lái)巨大的疾病負(fù)擔(dān)。失眠是抑郁癥的主要癥狀之一,60%～90%抑郁癥病人存在睡眠問(wèn)題[6]。研究顯示,失眠和抑郁癥之間存在雙向病程關(guān)系[7]。因此,治療抑郁癥應(yīng)兼顧治療失眠,這對(duì)預(yù)防和控制失眠所致抑郁癥的復(fù)發(fā)具有積極作用。耳穴療法作為傳統(tǒng)中醫(yī)療法,在促進(jìn)睡眠方面療效是確切的,在治療抑郁癥的療效方面也在逐步明確,且該療法療效持久、操作簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)廉價(jià)、不良反應(yīng)少。既往系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明,耳穴療法聯(lián)合其他療法治療抑郁癥的總體有效率要優(yōu)于單純使用其他療法[8]。但其僅從治療抑郁癥的抑郁狀態(tài)角度出發(fā),未注意到抑郁癥與失眠之間存在雙向病程關(guān)系。本研究納入國(guó)內(nèi)外耳穴療法治療抑郁癥伴失眠的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),對(duì)耳穴療法治療抑郁癥伴失眠的有效性與安全性進(jìn)行定量評(píng)價(jià),并對(duì)其作用原理分析并匯總,以期為耳穴療法治療抑郁癥伴失眠提供更為全面而客觀的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)研究類型:RCT。2)研究對(duì)象:抑郁癥伴失眠病人。符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版》(CCMD-3)[9]、《精神與行為障礙分類》(ICD-10)[10]、美國(guó)第4版及第5版《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》等對(duì)抑郁癥的描述[11-12];匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)得分≥7分[13];符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[14]及《中醫(yī)病證診療標(biāo)準(zhǔn)與方劑選用》[15]等對(duì)郁證的描述。研究對(duì)象年齡、性別、病情等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,基線一致性好,具有可比性。3)干預(yù)措施:對(duì)照組給予常規(guī)抗抑郁藥物和(或)助眠藥物,試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予耳穴壓豆。4)結(jié)局指標(biāo):漢密爾頓抑郁量表(HAMD-24)評(píng)分、抑郁自評(píng)量表(SDS)評(píng)分、PSQI評(píng)分、失眠嚴(yán)重指數(shù)(ISI)、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率、HAMD減分率、睡眠改善有效率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)耳穴療法合用其他療法(除常規(guī)抗抑郁治療);2)同一作者發(fā)表同向性文獻(xiàn),擇優(yōu)選用;3)無(wú)相同結(jié)局指標(biāo)及無(wú)關(guān)于睡眠的結(jié)局指標(biāo);4)納入病人合并有心、肝、腎、腦及血液系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Database)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。中文檢索詞為:“抑郁癥”“憂郁癥”“抑郁障礙”“郁證”“憂郁”“百合病”“燈籠病”“梅核氣”“耳穴”“耳針”“耳穴療法”“耳穴貼壓法”“耳穴按壓療法”“耳穴埋針”“耳穴壓丸療法”“失眠”“睡眠障礙”“不得眠”“不寐”“不寐癥”“不能眠”“目不眠”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。英文檢索詞為:“sleep initiation and maintenance disorders”“disorders of initiating and maintaining sleep”“sleeplessness”“insomnia disorder”“insomnia disorders”“insomnia”“insomnias”“depressive disorder”“depressive disorders”“disorder, depressive”“syndrome, depressive”“syndromes, depressive”“melancholia”“melancholias”“acupuncture,ear”“acupunctures, ear”“ear acupunctures”“auricular acupuncture”“ear acupuncture”“acupuncture, auricular”“acupunctures, auricular”“auricular acupunctures”“randomized controlled trials”。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023年4月4日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn),采用NoteExpress導(dǎo)入所有檢索文獻(xiàn)并進(jìn)行查重,刪除重復(fù)文獻(xiàn),通過(guò)閱讀題目、摘要進(jìn)行初篩,然后下載并閱讀全文篩選文獻(xiàn)。若有異議,研究者間可討論協(xié)商,亦可交由第3者裁定,直至達(dá)成共識(shí)。提取的資料主要包括題目、作者、發(fā)表時(shí)間、分組方法、樣本量、干預(yù)措施、療程、結(jié)局指標(biāo)等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究者分別采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具[16]對(duì)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估,內(nèi)容包括7個(gè)方面:隨機(jī)序列生成、分配隱藏、實(shí)施偏倚(對(duì)病人、試驗(yàn)人員實(shí)施盲法)、測(cè)量偏倚(對(duì)結(jié)局評(píng)估者實(shí)施盲法)、隨訪偏倚(結(jié)果數(shù)據(jù)完整性)、報(bào)告偏倚(選擇性報(bào)告)、其他偏倚,每個(gè)方面采用低風(fēng)險(xiǎn)、不清楚、高風(fēng)險(xiǎn)3個(gè)等級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)。若有異議,研究者間可討論協(xié)商,亦可交由第3者裁定,直至達(dá)成共識(shí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.4.1對(duì)納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。分析異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果,若I2≤50%且P≥0.1,表明各研究間異質(zhì)性可接受,采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析;若I2>50%且P<0.1,表明各研究間異質(zhì)性較大,采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。進(jìn)行敏感性分析以尋找異質(zhì)性來(lái)源并檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。在Meta分析結(jié)果中,連續(xù)變量采用均方差(MD)進(jìn)行描述,二分類變量采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)進(jìn)行描述;各效應(yīng)量均以95%置信區(qū)間(CI)表示。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

計(jì)算機(jī)檢索各數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得相關(guān)文獻(xiàn)419篇,經(jīng)NoteExpress軟件查重后獲得文獻(xiàn)234篇,通過(guò)閱讀題目、摘要初篩獲得文獻(xiàn)23篇,閱讀全文復(fù)篩后最終納入Meta分析的RCT文獻(xiàn)12篇[18-29],文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

2.2 納入研究的基本特征

本研究共納入12篇文獻(xiàn)[18-29],均為RCT,其中,7篇為期刊論文,5篇碩士、博士畢業(yè)論文,均為中文文獻(xiàn),涉及873例病人。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具,9項(xiàng)研究[18-22,25-26,28-29]提及隨機(jī)方法,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);2項(xiàng)研究[23,27]提及隨機(jī),評(píng)價(jià)結(jié)果為不清楚;1項(xiàng)研究[24]提及入組順序隨機(jī),評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。4項(xiàng)研究[20,22,26,28]提及分配隱藏方式,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);1項(xiàng)[24]因采用入組順序隨機(jī),評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn);其余研究未描述,評(píng)價(jià)為不清楚。4項(xiàng)研究[20,23-24,29]提及實(shí)施偏倚控制,均為單盲,評(píng)價(jià)為不清楚,其余研究未描述,評(píng)價(jià)為高風(fēng)險(xiǎn)。6項(xiàng)研究[18,20,23-24,26,28]提及測(cè)量偏倚控制,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn);其余研究未描述,評(píng)價(jià)為不清楚。12項(xiàng)研究隨訪偏倚控制較好,評(píng)價(jià)為低風(fēng)險(xiǎn)。12項(xiàng)研究均無(wú)充分證據(jù)證明是否存在報(bào)告偏倚,評(píng)價(jià)為不清楚。12項(xiàng)研究均無(wú)充分證據(jù)表明是否存在其他偏倚來(lái)源,評(píng)價(jià)為不清楚。見(jiàn)圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估圖

2.4 Meta分析結(jié)果(見(jiàn)表2)

表2 耳穴療法治療抑郁癥伴失眠有效性與安全性的Meta分析結(jié)果

2.5 安全性分析

本次納入的12項(xiàng)研究中,共有6項(xiàng)研究[18,20,22-24,28]進(jìn)行了安全性評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)[20]報(bào)道,試驗(yàn)組1例出現(xiàn)便秘,1例出現(xiàn)食欲減退,2例出現(xiàn)乏力;對(duì)照組1例出現(xiàn)惡心,1例出現(xiàn)口干,1例出現(xiàn)頭暈,2例出現(xiàn)食欲減退,1例出現(xiàn)乏力,2例出現(xiàn)坐臥不安。其余5項(xiàng)研究均報(bào)道治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng),基于以上研究,說(shuō)明耳穴療法在治療抑郁癥伴失眠的過(guò)程中有良好的安全性。

2.6 敏感性分析

2.6.1 HAMD-24評(píng)分

對(duì)HAMD-24評(píng)分進(jìn)行敏感性分析,逐一剔除文獻(xiàn),異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果未發(fā)生明顯變化,仍采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。結(jié)局未發(fā)生反轉(zhuǎn),提示結(jié)局穩(wěn)定。

2.6.2 PSQI評(píng)分

對(duì)PSQI評(píng)分進(jìn)行敏感性分析,逐一剔除納入研究,剔除蘇金哥等[25]的研究后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)生變化(I2=34%,P=0.16),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析?？紤]異質(zhì)性來(lái)源可能與PSQI評(píng)分具有主觀性或藥物使用差異有關(guān)。結(jié)局未發(fā)生反轉(zhuǎn)[MD=-3.68,95%CI(-4.14,-3.23),P<0.000 01],提示結(jié)局穩(wěn)定。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組PSQI評(píng)分比較的森林圖

2.6.3 入睡時(shí)間

對(duì)入睡時(shí)間進(jìn)行敏感性分析,逐一剔除納入研究,剔除蘇金哥等[25]的研究后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)生變化(I2=0%,P=0.63),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,考慮異質(zhì)性來(lái)源與入睡時(shí)間計(jì)算方法或藥物使用差異有關(guān)。結(jié)局未發(fā)生反轉(zhuǎn)[MD=-32.59,95%CI(-36.23,-28.92),P<0.000 01],提示結(jié)果穩(wěn)定。

2.6.4 睡眠時(shí)長(zhǎng)

對(duì)睡眠時(shí)長(zhǎng)進(jìn)行敏感性分析,逐一剔除納入研究,剔除蘇金哥等[25]的研究后異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果發(fā)生變化(I2=41%,P=0.17),采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析,考慮異質(zhì)性來(lái)源與睡眠時(shí)長(zhǎng)計(jì)算方法或藥物使用差異有關(guān)。結(jié)局未發(fā)生反轉(zhuǎn)[MD=1.20,95%CI(1.04,1.37),P<0.000 01],提示結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

抑郁癥的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜,經(jīng)典的神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說(shuō)仍然占據(jù)主要地位,但新的理論不斷被提出,諸如基因與環(huán)境的相互作用、神經(jīng)內(nèi)分泌、免疫炎癥、神經(jīng)可塑性、腦結(jié)構(gòu)變化、腦功能環(huán)路等[30]。在治療抑郁癥方面,目前臨床主要為抗抑郁藥物、三環(huán)類抗抑郁藥、多巴胺選擇性抑制劑、5-羥色胺受體拮抗劑等[31],輔以心理治療和物理治療的系統(tǒng)性治療?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)正蓬勃發(fā)展,理想狀態(tài)下抑郁癥病人經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性治療后治愈率可達(dá)70%～80%。然而事實(shí)是,國(guó)內(nèi)僅有20%～30%的抑郁癥病人得到診斷和治療[32],而大部分就診病人僅選擇藥物治療,藥物治療起效慢、不良反應(yīng)多、停藥易反復(fù),上述原因?qū)е挛覈?guó)抑郁癥治愈率處于較低水平。另外,即便抑郁癥治愈的病人仍有較大概率出現(xiàn)殘留癥狀,失眠是抑郁癥的主要?dú)埩舭Y狀之一,這就導(dǎo)致了抑郁癥與失眠的惡性循環(huán)。

抑郁癥屬于中醫(yī)學(xué)的“郁病”“失眠”“善忘”“癲證”“百合病”“梅核氣”等范疇[1]。情志因素是抑郁癥的致病原因,而“臟氣弱”是抑郁癥發(fā)病的重要內(nèi)在因素,初起時(shí)以實(shí)證或虛證多見(jiàn),發(fā)病日久則多虛實(shí)夾雜之證。中藥治療為辨證施藥,如腎虛肝郁證予滋水清肝飲,肝郁脾虛證則用逍遙散合半夏厚樸湯加減;中醫(yī)適宜技術(shù)主要為針灸、艾灸、推拿、芳香療法、五音療法[33]。耳穴療法屬針灸范疇。耳穴療法操作時(shí)無(wú)針灸痛感,病人適應(yīng)度高,較易接受,且耳穴療法可同時(shí)改善病人抑郁狀態(tài)和失眠狀態(tài)。隨著中西醫(yī)結(jié)合的不斷深入,耳穴療法也得到了創(chuàng)新性發(fā)展,我國(guó)中醫(yī)科學(xué)院創(chuàng)新研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)神經(jīng)示蹤技術(shù)證實(shí)了迷走神經(jīng)耳支存在直接向孤束核的投射纖維,原創(chuàng)性地提出了“耳穴-迷走神經(jīng)聯(lián)系”理論,開(kāi)展了經(jīng)皮耳甲迷走神經(jīng)刺激(taVNS)方法,為耳穴療法治療抑郁癥伴失眠提供了全新方案[34]。

本研究結(jié)果顯示,在降低HAMD-24評(píng)分、SDS評(píng)分、PSQI評(píng)分、ISI評(píng)分、入睡時(shí)間,提高睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率方面,耳穴療法較西藥有優(yōu)勢(shì)。在HAMD減分率、睡眠改善有效率方面,結(jié)果需謹(jǐn)慎對(duì)待。

耳穴療法可以改善抑郁癥伴失眠病人抑郁狀態(tài)與睡眠狀態(tài)。首先,從現(xiàn)代神經(jīng)解剖學(xué)的發(fā)現(xiàn)角度解釋。耳穴療法治療抑郁癥伴失眠多選用“內(nèi)臟代表區(qū)”諸穴,即“心”“肝”“腎”“神門”等穴位點(diǎn)[34],其分布與耳部迷走神經(jīng)分布區(qū)-耳甲區(qū)重合[35],耳甲區(qū)是人體唯一有迷走神經(jīng)分布的區(qū)域,耳甲迷走神經(jīng)的傳入纖維可直接投射至孤束核,繼而通過(guò)藍(lán)斑、臂旁核、中縫大核等其他腦干結(jié)構(gòu)直接或間接地投射至網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、邊緣系統(tǒng)等與情緒調(diào)控與睡眠密切相關(guān)腦區(qū)[36],耳穴療法可通過(guò)上述通路刺激耳甲區(qū)諸穴以改善抑郁癥伴失眠的抑郁狀態(tài)與睡眠狀態(tài)。同時(shí),還可通過(guò)榮培晶團(tuán)隊(duì)所創(chuàng)“耳腦臟腑相關(guān)”理論構(gòu)建解釋[37]。膀胱經(jīng)循行聯(lián)絡(luò)耳和腦,正所謂“兩耳通腦”,以耳治腦;心主神明,耳穴心區(qū)統(tǒng)領(lǐng)五臟神(心神、肝魂、脾意、肺魄和腎志),取心區(qū)以調(diào)五臟神;腦為元神之府,五臟神與腦神相通,調(diào)五臟神以助腦神;神,其用在心,其體在腦,其應(yīng)在五臟,把心、腦臟腑聯(lián)系成一個(gè)整體。耳穴療法通過(guò)刺激耳甲區(qū)的耳穴心,不僅可以直接調(diào)節(jié)心神,通過(guò)“兩耳通腦”調(diào)理腦與腦神,還可以配合或間接刺激耳甲區(qū)的五臟,調(diào)理五臟神,從而實(shí)現(xiàn)神腦并調(diào)和體用兼治之功。耳穴療法調(diào)心神、腦神、五臟神以改善抑郁癥伴失眠病人抑郁狀態(tài)和失眠狀態(tài)。

本研究存在的局限:1)納入研究中部分未描述具體隨機(jī)分配方法、分配隱藏、測(cè)量偏倚。2)耳穴療法實(shí)施雙盲較為困難,所有納入研究均未做到雙盲。3)納入研究的對(duì)照組藥物并未統(tǒng)一。4)大部分文獻(xiàn)未提及隨訪,較難判斷耳穴療法遠(yuǎn)期療效。5)客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)(如多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)、腦電圖檢測(cè))較少。6)納入研究質(zhì)量參差不齊。

4 小結(jié)

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示,耳穴療法治療抑郁癥伴失眠是安全有效的,可以降低HAMD-24評(píng)分、PSQI評(píng)分和ISI評(píng)分、入睡時(shí)間,提高睡眠時(shí)長(zhǎng)、睡眠效率,且無(wú)明顯不良反應(yīng),但受納入研究數(shù)量及質(zhì)量的限制,本研究結(jié)論需要更多高質(zhì)量研究證據(jù)的支持。