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      阿巴西普治療干燥綜合征合并難治性視神經(jīng)脊髓炎譜系病一例報(bào)告

      2023-11-23 12:30:56孟德芳來娜琳周蓓蓓魏華
      關(guān)鍵詞:視神經(jīng)巴西視力

      孟德芳,來娜琳,周蓓蓓,魏華

      視神經(jīng)脊髓炎譜系病(neuromyelitis opticaspectrum disorder,NMOSD)是一種罕見的自身免疫性疾病,主要影響神經(jīng)和脊髓,水通道蛋白4(aquaporin-4,AQP4)抗體在其發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用,其介導(dǎo)的星形膠質(zhì)細(xì)胞炎癥易在視神經(jīng)、脊髓及延髓極后區(qū)發(fā)生,該疾病往往預(yù)后不良,嚴(yán)重者可導(dǎo)致永久性失明或癱瘓等嚴(yán)重殘疾[1]。干燥綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)與NMOSD有密切的關(guān)系,SS伴發(fā)脫髓鞘性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病通常與存在NMOSD有關(guān),約11%~19%的NMOSD 患者存在抗SSA抗體[2-3]。本文報(bào)告一例SS合并NMOSD患者的診療經(jīng)過,探討T細(xì)胞靶向治療難治性復(fù)發(fā)性NMOSD的臨床應(yīng)用前景。

      1 病例摘要

      患者女性,54歲,2014年主因“口干眼干2年”就診本院門診,查自身抗體示抗核抗體(+),抗SSA抗體(+),血常規(guī)示白細(xì)胞2.5×109/L,唇腺活檢示(左下唇)涎腺間質(zhì)內(nèi)可見少量淋巴細(xì)胞散在浸潤,角膜熒光染色陽性,診斷為SS,予以羥氯喹(hydroxychloroquine,HCQ)0.2 mg bid 口服,患者3年前自行停藥。2020年5月,患者主因“右眼視力下降半月”入住本院眼科,查眼眶MRI示右側(cè)視神經(jīng)長T2信號(hào),考慮炎癥;頸椎、胸椎和腰椎MRI正常。住院期間予以甲潑尼龍(methylprednisolone,MP)1000 mg qd×3 d,后減量至MP 40 mg qd×7 d,同時(shí)予以血漿置換三次,美羅華500 mg靜脈注射一次,環(huán)孢素(cyclosporinA,CsA)100 mg bid口服?;颊叱鲈汉笠恢遍T診規(guī)律調(diào)整用藥。因考慮患者視力一直未緩解,2020年7月,門診停用CsA,換用環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)400 mg 靜脈輸注一次,患者使用CTX后出現(xiàn)發(fā)熱,血常規(guī)示白細(xì)胞0.56×109/L,遂停用CTX。2021年12月,患者因“尿便障礙半月余”再次入院,患者同時(shí)出現(xiàn)下肢活動(dòng)受限和肢體感覺異常。入院查體:神志清,查體配合。右眼視力10 cm指數(shù),左眼視力70 cm指數(shù)。伸舌居中,雙側(cè)乳頭平面以下淺感覺減退,四肢肌張力正常,右下肢肌力4-級(jí),左下肢肌力正常,雙上肢腱反射正常,雙下肢腱反射(++)。實(shí)驗(yàn)室檢查:血常規(guī)示血紅蛋白97 g/L,余正常;肝功能正常;血沉12 mm/h;C-反應(yīng)蛋白10.73 mg/L;腦脊液常規(guī)和腦脊液生化無異常;AQP4抗體1∶100;CD19+18.06%、CD20 18.06%。頸椎MRI示C2-C7水平頸髓多發(fā)小片狀等T1長T2信號(hào),STIR高信號(hào),較前2021-03-09新發(fā),考慮炎癥(圖1A)。胸椎MRI示胸髓T1-T10水平胸髓略增粗,多發(fā)小片狀的等T1長T2信號(hào)影,STIR高信號(hào),邊界不清,較前2021-3-9新發(fā),考慮炎癥(圖1B)。眼眶MRI示雙側(cè)視神經(jīng)等T1長T2信號(hào),右側(cè)明顯,考慮炎癥,較2021-03-10略進(jìn)展(圖1C)。治療上再次予以MP 1000 mg×3 d;CTX 200 mg qod靜脈滴注累計(jì)1 g;血漿置換3次。住院期間患者出現(xiàn)發(fā)熱,血培養(yǎng)示大腸埃希菌,考慮敗血癥,根據(jù)藥敏結(jié)果予以美羅培南目標(biāo)性抗感染??紤]患者視力仍未見明顯緩解,并且在使用CTX后出現(xiàn)繼發(fā)感染,在感染控制后調(diào)整治療方案,加用阿巴西普250 mg 皮下注射。出院后予以MP 32 mg qd 口服;阿巴西普 250 mg 皮下注射qw。期間激素逐漸減量,余方案未做調(diào)整,經(jīng)治療后患者視力逐漸好轉(zhuǎn),2022年5月復(fù)診,查體:右眼視力指數(shù)/1 m,左眼視力指數(shù)/5 m,雙下肢肌力肌張力正常,肢體感覺正常。復(fù)查頸椎MRI示頸椎退行性變,胸椎MRI示胸椎退行性變,炎癥基本吸收;眼眶MRI示炎癥較前稍吸收(圖1D~F)。

      圖1 阿巴西普治療前后頸髓、胸髓和視神經(jīng)經(jīng)影像學(xué)改變

      2 討論

      NMOSD一直被認(rèn)為是一種抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病,但是僅存在AQP4特異性抗體不足以引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥病變,并且部分患者即便病情緩解,仍顯示出持續(xù)高滴度的抗AQP4抗體。相關(guān)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)將AQP4-特異性T細(xì)胞轉(zhuǎn)移到Lewis大鼠體內(nèi)會(huì)誘發(fā)脊髓和大腦發(fā)生視神經(jīng)脊髓炎樣病變[4]。有研究發(fā)現(xiàn)NMOSD患者腦脊液IL-6和IL-17水平升高,并且外周血Th17細(xì)胞和IL-17-分泌性T細(xì)胞比例高于多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)患者[5-6],另外也有研究提出NMOSD可能是Th17驅(qū)動(dòng)的自身免疫性疾病[7]??梢奛MOSD是一種T-B細(xì)胞介導(dǎo)的疾病,為臨床治療方案的選擇開拓了新思路。由于本患者對(duì)常規(guī)免疫抑制劑反應(yīng)差,且出現(xiàn)藥物不耐受,因此嘗試使用阿巴西普治療NMOSD,臨床觀察發(fā)現(xiàn)患者結(jié)局良好,病情緩解,并且一年內(nèi)未復(fù)發(fā)。本病案報(bào)告有其局限性,因?yàn)榛颊卟∏閺?fù)發(fā)在傳統(tǒng)治療后加用阿巴西普,后期觀察到的臨床療效也不能完全排除前期激素沖擊和血漿置換的基礎(chǔ)作用,但是考慮到患者既往病程中對(duì)激素和免疫抑制劑療效欠佳的特點(diǎn),以及患者后期單用阿巴西普聯(lián)合激素的臨床反應(yīng),依然在一定程度上可以肯定阿巴西普的臨床療效,這一結(jié)論仍需要更多的臨床數(shù)據(jù)支持。

      SS作為一種以B細(xì)胞功能紊亂為主的自身免疫性疾病,T細(xì)胞(CD4+ T細(xì)胞、CD8+ TRM細(xì)胞和固有T細(xì)胞)也在其中發(fā)揮了重要作用[8]。而阿巴西普可以靶向?yàn)V泡輔助性T細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞,從而破壞其增殖和功能[9],為阿巴西普應(yīng)用于SS的治療提供了理論依據(jù)。目前阿巴西普在SS的臨床應(yīng)用也有了初步探索,但是臨床應(yīng)用研究結(jié)果不一。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲III期臨床試驗(yàn)研究,納入187例(阿巴西普治療組92例;安慰劑組95例)成人活動(dòng)性原發(fā)性干燥綜合征(primary Sj?gren’s syndrome,pSS)患者,主要終點(diǎn)是第169天SS患者疾病活動(dòng)指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome disease activity index,ESSDAI)相對(duì)于基線的平均變化,關(guān)鍵的次要終點(diǎn)是第169天EULAR SS患者自我報(bào)告指數(shù)(EULAR Sj?gren’s syndrome patient reported index,ESSPRI)和刺激全唾液流 (stimulated whole salivary flow,SWSF)相對(duì)于基線的平均變化,研究結(jié)果顯示與安慰劑組相比,阿巴西普治療中重度pSS患者未產(chǎn)生顯著的臨床療效[10]。另外一項(xiàng)為期48周的III期臨床試驗(yàn)納入了80例SS患者評(píng)估阿巴西普的臨床療效,研究結(jié)果顯示阿巴西普可以改善SS患者干眼癥、ESSDAI評(píng)分和ESSPRI評(píng)分,降低血清類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor,RF)和免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)水平[11]。同時(shí),有研究顯示阿巴西普可以改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎伴發(fā)SS患者的臨床癥狀,包括腺體功能和腺體外受累情況、ESSDAI評(píng)分和ESSPRI評(píng)分[12]。既往臨床研究主要觀察阿巴西普對(duì)于SS常見的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),本報(bào)告補(bǔ)充了阿巴西普在治療伴發(fā)重癥神經(jīng)病變SS中的臨床應(yīng)用案例。

      目前,阿巴西普用于神經(jīng)病變的臨床應(yīng)用報(bào)道較少,由于NMOSD高發(fā)人群在亞裔,歐美國家相關(guān)研究較少,在治療視神經(jīng)脊髓炎中尚無相關(guān)報(bào)道,但在多發(fā)性硬化疾病(multiple sclerosis disease,RRMS)中已經(jīng)有相關(guān)臨床應(yīng)用報(bào)道。阿巴西普治療RRMS的一項(xiàng)I期試驗(yàn),納入20例復(fù)發(fā)緩解型MS患者,其中16例患者接受單次阿巴西普治療,4例患者接受四劑阿巴西普治療,結(jié)果顯示阿巴西普耐受性良好,2月后進(jìn)行免疫功能測(cè)定,結(jié)果提示髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)分泌減少,γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)產(chǎn)生減少[13]。一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究納入123例RRMS患者,主要終點(diǎn)是新發(fā)釓(Gd+)病灶的平均數(shù)量,每4周復(fù)查一次磁共振成像,結(jié)果提示阿巴西普耐受性良好,但在減少新發(fā)Gd+MRI病灶數(shù)量和改善RRMS疾病活動(dòng)相關(guān)臨床參數(shù)方面相較于口服藥物治療組無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。另外,既往有報(bào)道阿巴西普可以改善免疫缺陷病(commonvariable immunodeficiency,CVID)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變,上調(diào)CD4+CD25+ FOXP3+T細(xì)胞的表達(dá)[15]。阿巴西普在神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)病變中的臨床應(yīng)用初步探索,為拓展阿巴西普治療免疫相關(guān)的神經(jīng)病變提供了借鑒。

      阿巴西普在SS的應(yīng)用仍處于初步探討階段,目前國內(nèi)外尚缺乏阿巴西普治療SS合并NMOSD的臨床報(bào)道和大型研究,本病例為阿巴西普治療難治性復(fù)發(fā)性NMOSD提供了很好的借鑒意義,但阿巴西普能否預(yù)防復(fù)發(fā),達(dá)到長期臨床緩解,還需要進(jìn)一步研究和探討。

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