生物制劑后時(shí)代：Janus激酶抑制劑會(huì)引起自身免疫性大皰性皮膚病的下一個(gè)治療浪潮嗎？

胡珺鈺，王明悅

北京日?qǐng)?bào)報(bào)道：“2023年5月14日，第三屆皮膚科JAK高峰論壇在京舉行，國內(nèi)外數(shù)百名皮膚科專家及專業(yè)人士針對(duì)目前國內(nèi)炎癥性皮膚疾病的治療挑戰(zhàn)，深入探討Janus激酶抑制劑(Janus kinase inhibitors，JAKi)臨床實(shí)踐及炎癥性皮膚疾病的最新學(xué)術(shù)進(jìn)展。記者在會(huì)上了解到，最近幾年特應(yīng)性皮炎治療發(fā)展相當(dāng)迅速，靶向藥JAKi有望成為臨床‘新利器’” 。其實(shí)不僅是特應(yīng)性皮炎，JAKi正在被嘗試性用于更多皮膚疾病，自身免疫性大皰性皮膚病(autoimmune bullous diseases，AIBD)便是其中一種。

AIBD是一組以水皰、大皰、糜爛為特征的自身免疫性疾病，患者產(chǎn)生針對(duì)表皮或皮膚基底膜帶的自身抗體，導(dǎo)致皮膚和/或黏膜細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)間黏附的喪失及水皰形成[1]。AIBD包含天皰瘡、類天皰瘡、皰疹樣皮炎、線狀I(lǐng)gA大皰性皮病、大皰性表皮松解癥等。其中天皰瘡主要包括三種形式：尋常型天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤天皰瘡，其特征是形成表皮內(nèi)裂隙并伴有棘層松解，自身抗體主要是針對(duì)表皮橋粒的兩種結(jié)構(gòu)蛋白，即橋粒芯糖蛋白(desmoglein，Dsg)1 和 Dsg3的IgG亞型[2]。類天皰瘡包括大皰性類天皰瘡、黏膜類天皰瘡、獲得性大皰性表皮松解癥、妊娠類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA大皰病、抗層粘連蛋白γ1/抗 p200 類天皰瘡、天皰瘡扁平苔蘚以及存在針對(duì) IV 型膠原蛋白 α5 鏈自身抗體合并腎功能不全的一種類天皰瘡疾病[3]，其特征是自身抗體靶向基底膜帶的各種自身抗原，例如大皰性類天皰瘡抗原180(BP180)、大皰性類天皰瘡抗原230(BP230)、層粘連蛋白332、層粘連蛋白311、層粘連蛋白γ 1鏈、整合素β 4亞單位、LAD抗原、VII型膠原等。AIBD的診斷主要依靠典型的臨床表現(xiàn)、血清抗體、相應(yīng)的組織學(xué)特征。

目前針對(duì)AIBD的常規(guī)治療有：外用及系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和生物制劑治療。系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療作用強(qiáng)效果佳，長期大量使用可出現(xiàn)庫欣綜合征、感染、水腫、骨質(zhì)疏松、糖代謝紊亂、電解質(zhì)失衡、消化道癥狀、白內(nèi)障、青光眼等諸多不良反應(yīng)。免疫抑制劑無激素的不良反應(yīng)，它的使用可減少皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，當(dāng)免疫抑制劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能會(huì)使疾病更早得到控制，并使臨床緩解比例增高。但免疫抑制劑亦可出現(xiàn)消化、代謝、血液、神經(jīng)、泌尿生殖等各種系統(tǒng)的不良反應(yīng)。與系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素相比，生物制劑不良反應(yīng)小，可縮短傳統(tǒng)激素治療周期。對(duì)于因自身情況無法系統(tǒng)性使用糖皮質(zhì)激素治療的患者而言，生物制劑不失為一個(gè)很好的選擇。但生物制劑使用前需進(jìn)行詳細(xì)篩查，且需要定期皮下或靜脈注射，價(jià)格相對(duì)昂貴，嚴(yán)重感染是注射生物制劑可能存在的主要風(fēng)險(xiǎn)。

JAKi是一組具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子抑制劑，可抑制JAK活性。抑制JAK功能可引起免疫抑制并降低由JAK/STAT信號(hào)通路介導(dǎo)的異常升高的血清促炎細(xì)胞因子[4]。作為細(xì)胞功能中心通訊節(jié)點(diǎn)之一，在JAK/STAT 信號(hào)通路中已鑒定出 50 多種細(xì)胞因子和生長因子，如激素、干擾素、白細(xì)胞介素和集落刺激因子[5]。Juczynska等[6]研究發(fā)現(xiàn)，與周圍皮膚和對(duì)照組相比，大皰性類天皰瘡和皰疹樣皮炎患者皮膚損傷中 JAK/STAT 蛋白的表達(dá)增加，這可能與促炎細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)和組織中炎癥浸潤的誘導(dǎo)有關(guān)。迄今為止的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)似乎表明 JAK/STAT 在自身免疫性皮膚病的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，其中 IL-4、INF、TNF-α、IL-6、IFN 和 IL-17 是關(guān)鍵介質(zhì)[7-8]。目前在中國上市的JAKi共有5款。包括第一代非選擇性JAKi托法替布、巴瑞替尼、蘆可替尼以及第二代選擇性JAK1抑制劑烏帕替尼、阿布昔替尼。其中托法替布優(yōu)先抑制 JAK1 和JAK3，并在較小程度上抑制 JAK2 和 TYK2。巴瑞替尼是 JAK1 和 JAK2 抑制劑，對(duì) TYK2 具有中等活性，對(duì) JAK3 活性顯著較低。蘆可替尼則主要抑制JAK1和JAK2。

Nash等[9]使用第二代JAK1抑制劑烏帕替尼治療了1例81歲患有大皰性類天皰瘡的女性患者。該患者軀干四肢散在浮腫性紅斑及緊張性大皰，潑尼松50 mg/d持續(xù)1個(gè)月后瘙癢有所緩解，但皮疹仍廣泛分布。自口服烏帕替尼起，潑尼松逐漸減量并停用，患者無新出水皰，瘙癢緩解。在開始使用烏帕替尼5個(gè)月后，患者皮疹完全消退，無復(fù)發(fā)及不良事件。Youssef等[10]報(bào)道，1例76歲男性大皰性類天皰瘡患者使用潑尼松、嗎替麥考酚酯、度普利尤單抗、利妥昔單抗治療效果均不佳。在每天2次口服托法替布10 mg持續(xù)3周后，該患者軀干部紅斑、水皰、血痂及糜爛明顯改善且對(duì)托法替布耐受性良好。Burningham等[11]使用巴瑞替尼聯(lián)合甲氨蝶呤成功治療了一位頑固性良性黏膜性類天皰瘡伴有口腔、眼部、食管受累的老年女性患者。Jiang等[12]報(bào)道，1例40歲患有大皰性表皮松解癥的男性患者外用皮質(zhì)類固醇及保濕劑無明顯改善，在使用巴瑞替尼每天2 mg持續(xù)2周后，病情出現(xiàn)實(shí)質(zhì)性改善，患者在后續(xù)隨訪過程中未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。Kahn等[13]嘗試性使用托法替布治療1例皰疹樣皮炎患者。該患者查體軀干四肢廣泛紅斑基礎(chǔ)上丘疹水皰，曾嘗試氨苯砜病情迅速改善，但因氨苯砜過敏綜合征停藥，曾外用皮質(zhì)類固醇，口服柳氮磺胺嘧啶、四環(huán)素聯(lián)合煙酸，多西環(huán)素聯(lián)合煙酸，以及阿普米斯特治療效果均不佳，無麩質(zhì)飲食無法控制皮疹?；颊咴陂_始使用托法替布每天2次，每次5 mg，持續(xù)1個(gè)月后，瘙癢、現(xiàn)有皮疹和新出皮疹顯著改善，治療滿7個(gè)月后，僅上肢遺留少數(shù)活動(dòng)性皮疹，該患者耐受性良好，無不良反應(yīng)。除此之外，此前本研究團(tuán)隊(duì)嘗試性使用JAKi治療難治性大皰性類天皰瘡[14]、復(fù)發(fā)性大皰性表皮松解癥[15]及副腫瘤天皰瘡[16]，也取得了良好效果。

目前已經(jīng)報(bào)道JAKi治療AIBD的相關(guān)文章主要為病例報(bào)告或病例系列分析，期待目前合理審慎的嘗試能夠在AIBD治療領(lǐng)域拓展出一條新的道路。