阿司匹林脫敏后維持口服治療在AERD的應(yīng)用：適應(yīng)證和禁忌證

王曉艷

阿司匹林加重性呼吸道疾病(aspirin-exacerbated respiratory disease，AERD)是以慢性鼻竇炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)、哮喘暴露于環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)-1抑制劑[包括阿司匹林和其他非甾體抗炎藥(nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAID)]后呼吸道疾病加重為特征的慢性炎癥性疾病[1-2]。Widal等于1922年首次描述了這種疾病。由于不同時(shí)期對(duì)該病的認(rèn)知不同，該病也曾被命名為Widal綜合征、Samter’s 三聯(lián)征、阿司匹林不耐受三聯(lián)征、阿司匹林誘導(dǎo)哮喘等。除了阿司匹林，其他NSAID類藥物也可誘發(fā)，因此也稱為N-ERD(NSAID-exacerbated respiratory disease)。據(jù)估計(jì)，AERD影響7%-15%的哮喘患者和10%～16%的CRSwNP患者。

1 阿司匹林加重型呼吸道疾病的管理策略

目前，AERD的治療包括對(duì)上呼吸道和下呼吸道癥狀的管理(糖皮質(zhì)激素、白三烯拮抗劑等)、功能性內(nèi)窺鏡鼻竇手術(shù)(functional endoscopic sinus surgery，F(xiàn)ESS)、阿司匹林脫敏后維持口服治療(aspirin therapy after desensitization，ATAD)、生物制劑靶向治療等[1]。

其中，ATAD是AERD特異性的一線治療方案。ATAD主要包括阿司匹林脫敏和脫敏后長(zhǎng)期口服維持治療2個(gè)步驟。在誘導(dǎo)產(chǎn)生阿司匹林短期耐受后進(jìn)行長(zhǎng)期的口服維持治療以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期耐受。2019年EAACI發(fā)表了AERD診療和管理的立場(chǎng)文件[2]。2021年，來(lái)自美國(guó)過敏、哮喘和免疫學(xué)學(xué)會(huì)的鼻炎、鼻-鼻竇炎和眼部過敏委員會(huì)的工作組報(bào)告[3]回顧了ATAD的適應(yīng)證和禁忌證、優(yōu)化策略、方案、脫敏期間的管理，以及脫敏后維持阿司匹林治療的建議。還包括評(píng)估脫敏后阿司匹林治療臨床療效的研究總結(jié)，以及對(duì)可能的細(xì)胞和分子機(jī)制的討論，解釋了這種治療如何為AERD患者提供獨(dú)特的益處。

ATAD靶向潛在的半胱氨酸白三烯途徑，延遲鼻息肉的再生，減少對(duì)額外的鼻竇手術(shù)的需要，并改善對(duì)上呼吸道和下呼吸道癥狀的控制[4]。

2 阿司匹林脫敏后維持口服治療適應(yīng)證

(1)鼻竇手術(shù)后迅速?gòu)?fù)發(fā)的鼻息肉；(2)盡管使用標(biāo)準(zhǔn)藥物治療但仍不受控制的鼻竇炎；(3)需要頻繁使用全身皮質(zhì)類固醇控制呼吸或鼻竇癥狀。

需要強(qiáng)調(diào)的是，ATAD應(yīng)該只推薦給AERD患者，因?yàn)閷?duì)阿司匹林耐受的CRSwNP和/或哮喘患者并未發(fā)現(xiàn)臨床益處。

3 阿司匹林脫敏后維持口服治療禁忌證

(1)哮喘控制不佳；(2)重度鼻息肉；(3)妊娠期；(4)嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎史；(5)胃和/或消化性潰瘍疾病史；(6)出血障礙或凝血功能障礙史；(7)藥物依從性差；(8)阿司匹林或其他NSAID類藥物嚴(yán)重過敏反應(yīng)史，需要醫(yī)生評(píng)估后啟動(dòng)ATAD。

鼻竇手術(shù)：考慮到NSAID的使用可能會(huì)增加術(shù)中出血和相關(guān)的術(shù)中可視化下降，建議將阿司匹林脫敏推遲，直到擇期的鼻竇手術(shù)完成。

妊娠期：研究表明，低劑量阿司匹林在妊娠中期和晚期使用是安全的。低劑量的阿司匹林可用于預(yù)防妊娠前三個(gè)月的流產(chǎn)和預(yù)防子癇前期。一般來(lái)說，孕婦應(yīng)避免使用每天超過81 mg劑量的阿司匹林，可能導(dǎo)致母體和胎兒出血和動(dòng)脈導(dǎo)管過早閉合。因此，建議孕婦患者推遲阿司匹林脫敏和/或停止阿司匹林治療。

胃潰瘍或有胃腸出血病史：目前的指南建議，對(duì)于有與低劑量阿司匹林相關(guān)的潰瘍出血史的患者，建議開始低劑量阿司匹林治療作為心血管疾病的二級(jí)預(yù)防，但建議每日使用質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)。由于對(duì)有胃潰瘍病史的AERD患者進(jìn)行阿司匹林治療的證據(jù)有限，因此應(yīng)在咨詢治療患者的胃腸病學(xué)家具體情況下作出決定。

出血性功能障礙和凝血功能障礙：有出血障礙或凝血功能障礙(包括深靜脈血栓和肺栓塞)和/或正在接受抗凝治療的患者，應(yīng)首先與管理其抗凝治療的醫(yī)生討論是否患者可以接受阿司匹林脫敏和維持治療。

控制不佳的哮喘：控制不良和有癥狀的哮喘患者在哮喘控制得到優(yōu)化之前，不應(yīng)接受阿司匹林脫敏治療。

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎：有嗜酸性食管炎病史的患者在開始服用阿司匹林治療時(shí)可能有胃腸道癥狀惡化的風(fēng)險(xiǎn)。盡管缺乏證據(jù)，但如果同時(shí)使用靶向IL-5或IL-4/13的藥物治療，部分患者可能會(huì)耐受阿司匹林治療。

4 特殊人群中阿司匹林脫敏后維持口服治療的應(yīng)用

兒童：AERD很少發(fā)生在20歲以下的患者中。病毒感染康復(fù)過程中服用水楊酸鹽類藥物(如阿司匹林)是誘發(fā)瑞氏綜合征的重要誘因。瑞氏綜合征在1、5和13歲左右是發(fā)病高峰期，因此建議ATAD不要用于14歲以下的兒童患者。

老年人：大多數(shù)ATAD的臨床研究納入70歲以下的患者。盡管有1項(xiàng)研究納入了1例81歲的AERD患者，但需警惕老年人存在的阿司匹林治療禁忌證。

5 阿司匹林脫敏后維持口服治療啟動(dòng)前準(zhǔn)備

在阿司匹林脫敏之前，建議優(yōu)化所有共存的心肺條件[5]。在ATAD過程中，可能出現(xiàn)肺功能惡化。建議使用支氣管擴(kuò)張劑前FEV1%的預(yù)測(cè)值至少為70%，以安全地進(jìn)行脫敏。此外，鼻竇和哮喘癥狀應(yīng)在脫敏前一周得到最佳控制。

建議所有患者在阿司匹林脫敏前和治療期間服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的白三烯受體拮抗劑(LTRA)或5-脂氧合酶(5-LO)抑制劑約3 d。

在阿司匹林脫敏期間，應(yīng)繼續(xù)使用吸入性皮質(zhì)類固醇(ICSs)或聯(lián)合長(zhǎng)效β2激動(dòng)劑治療哮喘。如果患者已經(jīng)病情穩(wěn)定，應(yīng)在治療之前和整個(gè)方案中繼續(xù)使用相同的劑量。然而，哮喘控制不佳的患者可能需要短期口服皮質(zhì)類固醇改善脫敏前的哮喘控制。

在阿司匹林脫敏前使用組胺受體拮抗劑是有爭(zhēng)議的。一些作者主張?jiān)诩ぐl(fā)試驗(yàn)和脫敏之前停用這類藥，因?yàn)槠淇赡軙?huì)鈍化對(duì)阿司匹林的反應(yīng)，并可能掩蓋手術(shù)過程中的哨兵反應(yīng)。另一些學(xué)者則主張可繼續(xù)使用，特別是在較短的脫敏方案中。

哮喘的生物治療，如針對(duì)IgE、IL-4Rα、IL-5和IL-5Rα的單抗也可減少脫敏期間上呼吸道和下呼吸道癥狀[6]。

鼻竇手術(shù)：內(nèi)鏡下的鼻竇手術(shù)通常在脫敏前完成。在脫敏前3～4周進(jìn)行FESS改善了AERD患者的阿司匹林治療反應(yīng)，并可能將初始阿司匹林治療失敗的患者轉(zhuǎn)化為更敏感的表型。對(duì)于侵襲性復(fù)發(fā)性鼻息肉病，應(yīng)考慮轉(zhuǎn)診由鼻科醫(yī)生進(jìn)行評(píng)估。

6 阿司匹林脫敏后維持口服治療的場(chǎng)所要求

門診進(jìn)行阿司匹林脫敏通常適合哮喘控制良好的患者，基線FEV1大于或等于70%的預(yù)測(cè)(且絕對(duì)值>1.5 L)，目前不使用口服受體阻滯劑，并沒有任何潛在的共病。部分FEV1低于70%但哮喘非常穩(wěn)定的患者也可以考慮門診進(jìn)行脫敏。

哮喘控制不佳或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者適合住院進(jìn)行ATAD。不能停止口服受體阻滯劑的患者也需要住院進(jìn)行ATAD，因?yàn)檫@可能會(huì)增加反應(yīng)期間發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。