微生物菌群與哮喘

黃春容，湯葳

支氣管哮喘(哮喘)是由多種炎癥細胞和細胞因子參與的一種氣道慢性炎癥性疾病，以慢性氣道炎癥、可逆性氣流受限為主要特征，主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽。由于人們生活方式及周圍環(huán)境的改變，哮喘的發(fā)病率呈逐年增長趨勢。哮喘的發(fā)生與遺傳因素及環(huán)境因素密切相關(guān)。生命早期飲食、喂養(yǎng)方法、抗菌藥物使用和環(huán)境微生物暴露等對腸道微生物菌群組成的改變，可能顯著影響發(fā)生過敏性疾病的易感性。一些研究者發(fā)現(xiàn)發(fā)達國家抗生素的過度使用、飲食生活方式的不恰當導(dǎo)致人體腸道微生物菌群紊亂，從而影響?zhàn)つっ庖撸?dǎo)致哮喘的發(fā)生。瑞典的一項研究發(fā)現(xiàn)，出生一周和一個月的嬰兒糞便中微生物多樣性降低與其7歲時被診斷為哮喘的風險增加有關(guān)[1]。另外，一歲幼兒喘息和過敏同時存在與其出生3個月時糞便中四個細菌屬，包括糞桿菌屬(Faecalibacterium)、毛螺菌屬(Lachnospira)、羅氏菌屬(Rothia)和韋榮球菌屬(Veillonella)的數(shù)量減少有關(guān)，進一步的動物實驗表明口服這四種細菌可以降低小鼠卵清蛋白致敏和激發(fā)后的氣道高反應(yīng)性[2]。目前關(guān)于腸道真菌與哮喘研究較少，動物實驗表明抗生素的使用除導(dǎo)致腸道細菌菌群紊亂增加哮喘的發(fā)生風險外，也引起腸道真菌菌群失衡。Kim等[3]發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用抗生素導(dǎo)致腸道共生真菌念珠菌(Candida)過度增長，念珠菌通過提高血漿中前列腺素(PGE2)水平促進肺部M2型巨噬細胞的極化，從而增加氣道炎癥細胞浸潤，加重組織病理改變程度。在曲霉菌(Aspergillusfumigatus)誘導(dǎo)的過敏性哮喘模型中，腸道定植白色念珠菌(C.albicans)可以增加支氣管肺泡灌洗液中嗜酸性粒細胞和肥大細胞數(shù)量，促進IL-5、IL-13、γ-干擾素的釋放，從而促進肺部過敏性免疫反應(yīng)[4]。因此，腸道細菌或真菌菌群失調(diào)均可以調(diào)控宿主免疫反應(yīng)并影響哮喘的發(fā)生發(fā)展。目前關(guān)于腸道菌群影響哮喘發(fā)病的機制包括細菌抗原誘導(dǎo)免疫耐受、促進免疫細胞分化成熟和組織特異性歸巢，以及細菌代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)全身，尤其是肺部的免疫狀態(tài)[2，5-6]。較為明確的是，腸道菌群代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸可以降低嗜酸性粒細胞和II型固有淋巴細胞(Group 2 innate lymphoid cell，ILC2)數(shù)量及并抑制其功能[7-8]。在動物實驗中證實短鏈脂肪酸可以減輕哮喘氣道炎癥[9]，但它們是否有希望成為臨床治療藥物仍有待臨床研究表明。目前針對哮喘的治療主要包括吸入糖皮質(zhì)激素、白三烯受體拮抗劑、生物制劑(如IgE單抗)、脫敏治療等，近年來的研究發(fā)現(xiàn)調(diào)控腸道微生物也可能成為改變哮喘自然病程的重要治療方法。動物實驗表明口服益生菌可以抑制哮喘小鼠過敏性氣道炎癥反應(yīng)[10]。臨床研究顯示口服益生菌可調(diào)節(jié)患者的免疫狀態(tài)，改善患者的癥狀和病程，例如一項針對間歇性哮喘患者的研究顯示口服雙歧桿菌制劑能夠減輕哮喘癥狀，提高患者生活質(zhì)量[11]。但有關(guān)益生菌對哮喘的治療作用的研究結(jié)果并不一致，因此益生菌在未來能否應(yīng)用于臨床仍需大量臨床研究證實。

隨著肺部“無菌”觀念被打破，越來越多的研究者關(guān)注肺部微生物菌群與哮喘的關(guān)系。哮喘患者與正常人相比氣道細菌多樣性增加，氣道細菌負荷量也較健康對照組明顯增多[12]，哮喘患者氣道微生物不僅與哮喘嚴重程度、炎癥表型、藥物治療反應(yīng)性有關(guān)，也與控制程度、痰中嗜酸性粒細胞數(shù)量、氣道高反應(yīng)性等相關(guān)。例如，腸桿菌科(Enterobacteriaceae)和假單胞菌科(Pseudomonas)等細菌群在重癥哮喘患者氣道中的豐度較正常人明顯增加[13-14]。進一步的研究顯示來自鏈球菌屬(Streptococcus)的兩種細菌與哮喘嚴重程度呈正相關(guān)，而來自普雷沃菌屬(Prevotella)中的一種細菌則與哮喘嚴重程度呈反比[15]。在嗜酸細胞型哮喘患者誘導(dǎo)痰中放線菌科(Actinomycetaceae)豐度顯著增加，且與痰液中嗜酸性粒細胞數(shù)目呈正相關(guān)，而莫拉菌科(Moraxellaceae)和螺旋桿菌科(Helicobacteraceae)的豐度與哮喘患者氣道中嗜酸性粒細胞數(shù)量呈負相關(guān)[16]。在中性粒細胞型哮喘患者痰液中莫拉菌屬(Moraxella)和嗜血桿菌屬(Haemophilus)的相對豐度較其他炎癥類型患者高，且與中性粒細胞呈正比[17]。另外，ICS治療敏感的哮喘患者氣道中慢生根瘤菌屬(Rhizobium)、巴氏桿菌屬(Pasteurella)和梭桿菌屬(Clostridium)含量較高，而ICS治療抵抗者奈瑟菌屬(Neisseria)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、纖毛菌屬(Leptotrichia)等含量較多[18]。激素抵抗性哮喘患者氣道菌群中放線菌門(Actinobacteria)和變形菌門(Proteobacteria)比例增加，梭桿菌門(Fusobacteria)、普雷沃菌屬(Prevotella)和韋氏菌屬(Veillonella)比例減少[19]。此外，真菌暴露是觸發(fā)哮喘加重的常見因素之一，許多證據(jù)顯示真菌致敏與哮喘發(fā)病、急性發(fā)作、疾病嚴重度甚至死亡存在明顯的相關(guān)性，比較有代表性的真菌包括曲霉菌(Aspergillus)、鏈格孢菌(Alternaria)、枝孢菌(Cladosporium)[20-21]。青霉菌(Penicillium)、枝孢菌(Cladosporium)、曲霉菌(Aspergillus)、節(jié)擔菌(Wallemia)是哮喘致敏原屋塵螨中的常見真菌。但是目前關(guān)于氣道真菌微生物群的相關(guān)研究遠遠少于細菌微生物菌群的研究，因此對于哮喘氣道真菌微生物菌群的研究尚待大量科學(xué)研究探索。Sharma等[22]通過外周血嗜酸性粒細胞數(shù)量將哮喘患者分為“T2高”和“T2低”組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者呼吸道真菌微生物組多樣性和物種組成有顯著性差異，并且T2高的患者鐮刀霉屬(Fusarium)、曲霉菌屬(Aspergillus)、枝孢菌屬(Cladosporium)和鏈格孢菌屬(Alternaria)的相對豐度較高，而球腔菌屬(Mycosphaerella)的相對豐度較低。也有研究者發(fā)現(xiàn)經(jīng)吸入性糖皮質(zhì)激素治療后的哮喘患者痰液中節(jié)擔菌屬(Wallemia)、曲霉菌屬(Aspergillus)和鏈格孢菌屬(Alternaria)等菌屬的相對豐度降低，被孢霉菌屬(Mortierella)和鐮刀霉屬(Fusarium)等菌屬相對豐度增加[23]。以上研究表明氣道微生物菌群與哮喘臨床特征之間的相關(guān)性，但微生物菌群的變化與哮喘發(fā)生發(fā)展之間的因果關(guān)系仍有待進一步研究證明。