妊娠早期產(chǎn)前篩查生物標志物與妊娠期糖尿病研究進展

楊 輝

天津市寶坻區(qū)人民醫(yī)院產(chǎn)科 301800

妊娠期糖尿病(GDM)的特征是在妊娠期間發(fā)病或首次識別時出現(xiàn)葡萄糖耐量異常,是妊娠期最常見的代謝并發(fā)癥,并與大量孕產(chǎn)婦和新生兒發(fā)病率相關(guān)。 據(jù)估計,美國GDM的患病率在3%～7%,患病率因種族/民族背景而異[1-2]。 在過去十年中觀察到的GDM患病率增加似乎與全球肥胖和2型糖尿病發(fā)病率的上升相吻合。 在已確定的眾多風險因素中,GDM的既往史被認為是GDM的最強預測因素。用于診斷GDM的葡萄糖檢測通常在妊娠24～28周之間進行,此時母體胰島素抵抗增加以保存快速生長的胎兒的營養(yǎng)。 然而,有證據(jù)表明妊娠早期空腹血糖水平升高(在非糖尿病范圍內(nèi))與妊娠后期 GDM 診斷風險增加和不良妊娠結(jié)局之間存在關(guān)聯(lián),這表明GDM女性可能在妊娠早期表現(xiàn)出代謝改變。 測量代表這些代謝變化的孕早期生物標志物可能有助于早期檢測和管理GDM,提高對GDM發(fā)病機制的理解,并增強靶向干預,可有效降低GDM的發(fā)生率。

1 GDM 的病因和發(fā)病機制

GDM的確切病因尚不完全清楚,但有一些推定的機制和風險因素可能有助于了解其進展。流行病學研究概述了 GDM 的幾個危險因素[3-4],但這些數(shù)據(jù)本質(zhì)上是觀察性的,并受到殘余混雜因素的影響。此外,GDM 有不同的診斷標準,因此很難在各個國家之間進行比較。在與 GDM 相關(guān)的各種風險因素中,持續(xù)出現(xiàn)的風險因素包括孕前肥胖、顯著的妊娠期體重增加、西方飲食、種族、基因多態(tài)性、高齡產(chǎn)婦、與胰島素抵抗相關(guān)的基礎(chǔ)疾病(如多囊卵巢綜合征)以及糖尿病家族史等。

在正常懷孕期間,母親會經(jīng)歷一系列的適應以滿足發(fā)育中胎兒的生理需求。 這些適應包括但不限于心血管、腎臟、內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)的變化。一項重要的代謝適應與胰島素敏感性有關(guān),隨著妊娠的進展,妊娠激素(包括雌激素、黃體酮、催乳素、皮質(zhì)醇、胎盤生長激素和人胎盤催乳素)的逐漸升高促進了持續(xù)的胰島素抵抗狀態(tài),導致母體血糖升高,從而可以通過胎盤將葡萄糖隨時運輸至胎兒。 此外,這種輕度胰島素抵抗狀態(tài)會促進內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生和脂肪分解,從而導致血糖進一步升高和游離脂肪酸(FFA)濃度升高。大多數(shù)被診斷患有GDM的女性都有慢性胰島素抵抗的背景(在某種程度上符合T2DM的病理生理學),而妊娠期正常的胰島素抵抗是部分累加的,這導致葡萄糖利用率降低,增加葡萄糖產(chǎn)生和升高的FFA濃度。如果內(nèi)分泌胰腺功能不足,就會出現(xiàn)高血糖,導致 GDM 的臨床表現(xiàn)。具體來說,胰腺細胞的代償機制可能存在故障,這些細胞在胰島中發(fā)現(xiàn),分泌胰島素以響應葡萄糖負荷。同時,在胰島素受體底物(IRS)-1、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4(GLUT4)的影響下,胰島素敏感性會顯著降低,從而誘發(fā)GDM。

2 代謝組學作為GDM早期篩查診斷標志物進展

由于 GDM 是一種復雜且多維的疾病,因此開發(fā)不受其他因素影響的前瞻性診斷標志物非常重要。 近幾年,相關(guān)學者試圖闡明在妊娠早期GDM臨床診斷之前和之后發(fā)生的代謝組變化,包括在血糖失調(diào)之前發(fā)生的變化[5]。 NMR光譜可用于分析母體血清和脂質(zhì)提取物,Pinto J等[6]使用NMR技術(shù)預診斷(妊娠第2～21周)GDM,使用該技術(shù)顯示母體血漿和提取的脂質(zhì)中的早期代謝物發(fā)生較大變化,與未發(fā)生 GDM 的產(chǎn)婦相比,GDM的發(fā)生與血漿纈氨酸和丙酮酸的增加有關(guān),而脯氨酸、尿素和 1,5-脫水葡萄糖醇的含量減少。 此外,GDM患者的外周血中的甜菜堿和乳酸的含量明顯增加,脂肪酸和甘油三酯的含量略有增加,但是,谷氨酰胺、肌酸、二甲基砜、三甲胺N-氧化物(TMAO)的含量略有下降。 在校正了由于妊娠晚期導致的血漿代謝組的正常差異后,發(fā)現(xiàn)GDM患者外周血中甜菜堿、丙氨酸、TMAO、甲醇和脯氨酸發(fā)生了顯著變化。這些變化表明GDM的發(fā)生與糖酵解、三羧酸循環(huán)(TCA)、氨基酸代謝、尿素循環(huán)和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)發(fā)生改變有關(guān)。

Hou W等[7]的研究結(jié)果顯示,產(chǎn)婦外周血清中支鏈氨基酸(BCAA)和FFA可作為GDM早期篩查的生物標志物。還有Correa PJ等[8]研究發(fā)現(xiàn),雖然在GDM診斷前觀察到的代謝組學變化在診斷后出現(xiàn)加劇,但在有效的干預后可以降低葡萄糖水平,這種葡萄糖減少主要與乳酸和丙酮酸濃度的變化有關(guān)。 然而,對整體代謝組學特征(脂質(zhì)、膽固醇和氨基酸)沒有顯著影響,這表明雖然GDM患者的葡萄糖水平恢復正常,但大多數(shù)潛在的GDM病理仍然存在。這突出表明,即使產(chǎn)婦外周血糖水平正常的情況下,NMR代謝組學也能夠早期檢測到GDM疾病的存在。因此,在僅葡萄糖耐量測試不足以進行臨床診斷的情況下,NMR代謝組學可用于GDM早期診斷的生物標志物。

此外,還有一些證據(jù)支持通過對GDM早期篩查、早期干預,可有效降低新生兒的發(fā)病率。對于大多數(shù)健康女性而言,目前仍缺乏將早期篩查與新生兒結(jié)局改善聯(lián)系起來的足夠證據(jù)。 然而,對于高危女性更有可能從早期診斷 GDM 中受益。在Clarke E等人[9]進行的一項回顧性隊列研究中,發(fā)現(xiàn)診斷為“早期 GDM”(平均妊娠 17 周)的女性比后來診斷的同齡人具有更好的新生兒結(jié)局,筆者認為這可能是早期干預的結(jié)果,得益于GDM的早期篩查。由于 GDM 的平均診斷的孕周時間為24～28周,因此在7～10周的時間里,由于GDM的有害影響仍未得到治療,這就突顯出對GDM早期篩查的重要性,通過對 GDM患者的代謝組進行更詳細的評估,以及多變量預測模型中的臨床參數(shù),可以對GDM風險程度進行早期判斷,以便及時采取有效干預措施。

3 氨基酸譜作為GDM早期篩查診斷標志物進展

研究表明,在與代謝和氧化應激有關(guān)的情況下,血漿氨基酸通常會出現(xiàn)紊亂。 由于循環(huán)自由基增加和(或)抗氧化機制受到干擾,病理性妊娠(包括 GDM 妊娠)與氧化應激增加有關(guān)。因此,對GDM 患者中氨基酸譜的研究可以揭示該病的潛在原因。Scholtens DM等[10]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),GDM 患者在早期多種有機酸和氨基酸等發(fā)生了顯著變化,其中丙氨酸、纈氨酸和絲氨酸水平顯著升高。目前,這些氨基酸在 GDM 病理生理學中的意義尚不清楚,但有文獻報道[11]丙氨酸可能通過改變細胞中的能量代謝來暫時降低葡萄糖水平。在 T2DM 的大型隊列研究中,包括酪氨酸和苯丙氨酸在內(nèi)的芳香族氨基酸(AAA)已被證明顯著增加[12]。然而,AAAs 和 GDM 發(fā)病機制之間的關(guān)系可能更加微妙。Butte NF等[13]發(fā)現(xiàn)母體血漿中的空腹和餐后AAA 在妊娠32～36周時升高。但是,Pappa KI等[14]的一項研究形成對比,該研究報告25名GDM女性在妊娠 30～33周時AAA含量沒有變化。其他研究同樣發(fā)現(xiàn),在妊娠30～39周或37～41周時,母體血漿中特定的苯丙氨酸水平?jīng)]有變化[15]。這些相互矛盾的發(fā)現(xiàn)是出乎意料的,因為AAA(酪氨酸和苯丙氨酸)在胰島素抵抗異常能量代謝中的作用已得到充分證實[16]。GDM中酮體水平升高會抑制蛋白質(zhì)水解并減少骨骼肌中 BCAA 和生酮氨基酸的氧化,導致它們從骨骼肌中釋放出來,并在肝臟中分解代謝。調(diào)查 GDM、T2DM 和非糖尿病妊娠中氨基酸譜的研究表明[17],GDM 女性的血漿精氨酸、甘氨酸和蛋氨酸水平較高。精氨酸在 GDM 中的重要性可能源于腺苷/L-精氨酸/一氧化氮(ALANO)通路的失調(diào),由于內(nèi)皮細胞對腺苷的攝取減少,導致細胞外腺苷的積累,這可能是 GDM 中血管內(nèi)皮功能障礙的潛在機制[18-19]。

4 脂質(zhì)作為GDM早期篩查診斷標志物進展

研究已證實[20],血脂異常與葡萄糖耐量和肥胖相關(guān)的胰島素抵抗有關(guān)。因此,分析脂質(zhì)及其在 GDM 中的作用有助于了解這種情況的病理生理學。然而,與更廣泛的代謝組學研究相比,GDM 中的脂質(zhì)組學研究相對較少。本小節(jié)旨在強調(diào)最近在 GDM 中的脂質(zhì)組學研究和需要考慮的潛在脂質(zhì)生物標志物,以及如何提高對 GDM 病因的理解。Rahman ML等[21]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)中長碳鏈甘油脂與 GDM 呈正相關(guān),而長碳鏈膽固醇酯呈負相關(guān),這一發(fā)現(xiàn)先前已被報道[22]。這種關(guān)系在很大程度上取決于妊娠周數(shù),因此,根據(jù)妊娠階段的脂質(zhì)結(jié)構(gòu)可能是確定 GDM 風險的重要因素。此外,還有Anderson SG等[23]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn) FFA、磷脂酰膽堿(PC)和溶血磷脂酰膽堿(LPC)與發(fā)生GDM的風險有很強的正相關(guān)關(guān)系,表明這些脂質(zhì),尤其是 PC,可能會導致血糖調(diào)節(jié)機制的中斷,從而誘發(fā)GDM。Lu L等[24]的研究表明,在確定的 13 種不同脂質(zhì)種類中,10種與葡萄糖耐量受損有顯著關(guān)聯(lián),其中研究人員發(fā)現(xiàn)TG(50∶1)、PC(32∶1)與GDM的發(fā)生呈顯著正相關(guān)關(guān)系,這表明特定的妊娠中期血脂可以預測 GDM,而與母親年齡和體重狀況無關(guān)。

綜上所述,許多研究通過將臨床生物標志物與多變量模型相結(jié)合來預測 GDM 的可能性。雖然許多不同的代謝途徑已被證明在 GDM 中發(fā)生紊亂,但對該病的病因仍然知之甚少,并且目前仍沒有單一的生物標志物顯示出臨床的實用性。還需對未來研究 GDM發(fā)病機制的關(guān)鍵途徑包括氨基酸代謝、碳水化合物代謝、嘌呤和脂質(zhì)等進行研究。雖然代謝組學為 GDM 的發(fā)病機制和病因?qū)W提供了一些獨特的見解,但在該技術(shù)能夠滿足臨床應用的必要閾值之前,還需要進一步的研究。