炎性因子在失血性休克中的研究進(jìn)展

丁文淞 陶建平

昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院,云南省昆明市 650000

嚴(yán)重創(chuàng)傷是全世界青年死亡的主要原因,而失血性休克是嚴(yán)重創(chuàng)傷后主要的死亡原因。失血性休克每年在全球造成超過(guò)190萬(wàn)人死亡,其中79%都是由于身體創(chuàng)傷導(dǎo)致[1]。嚴(yán)重創(chuàng)傷后的失血性休克將使機(jī)體釋放出大量炎性因子,促炎物質(zhì)以及抗炎物質(zhì)的失衡將導(dǎo)致炎性因子的瀑布式釋放,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征(Systemic inflammatory response syndrome,SIRS)。根據(jù)研究37.2%的創(chuàng)傷患者會(huì)伴隨某一器官的功能障礙,另外高達(dá)22.1%的患者將發(fā)展稱為多器官障礙綜合征(Multi-organ dysfunction syndrome,MODS),這是創(chuàng)傷后最嚴(yán)重的并發(fā)癥,死亡率高達(dá)70%[2]。失血性休克發(fā)生后最主要的治療方法是液體復(fù)蘇,通過(guò)復(fù)蘇快速恢復(fù)重要器官的灌注,但是最理想的液體復(fù)蘇種類(lèi)和方案仍然在研究中。除了液體復(fù)蘇之外,近幾年藥物和新型制劑的應(yīng)用也在發(fā)展中,通過(guò)藥物或制劑來(lái)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)或許是一種潛在的治療策略。本文主要介紹失血性休克的液體復(fù)蘇以及藥物應(yīng)用等治療的理念在國(guó)內(nèi)外研究中的更新。

1 炎性因子在失血性休克中的應(yīng)用

失血性休克后全身炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度與血清中TNF-α、IL-1以及IL-6水平呈正相關(guān),可以作為評(píng)估失血性休克炎性反應(yīng)嚴(yán)重程度的血清標(biāo)志物[3]。TNF-α是最重要的炎性因子,具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng),能誘導(dǎo)多種炎性因子的大量釋放。TNF-α既是機(jī)體在炎癥刺激下產(chǎn)生免疫防御的產(chǎn)物,又是免疫反應(yīng)發(fā)生與加重多器官功能損害的始動(dòng)和加劇因素,能加重器官損害和功能不全,是誘導(dǎo)SIRS的早期介質(zhì),對(duì)MODS的發(fā)生、發(fā)展起核心作用[4]。IL-1也是參與炎癥反應(yīng)最重要的細(xì)胞因子之一,具有與TNF-α相似的生理和代謝改變,并且與TNF-α有協(xié)同作用[5]。炎性因子不僅可以反映失血性休克的嚴(yán)重程度,而且炎性因子濃度的下降對(duì)于休克的預(yù)后也是有利的。通過(guò)研究如何降低失血性休克發(fā)生后的炎性因子水平,可以為臨床工作中面對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷失血性休克時(shí)治療方法提供新思路,減少SIRS和MODS的發(fā)生。

2 失血性休克的治療

2.1 液體復(fù)蘇 除了控制出血之外,對(duì)失血性休克患者進(jìn)行液體復(fù)蘇仍然是最重要的方法,復(fù)蘇可以保證有效的心輸出量和器官灌流,同時(shí)也可以降低炎癥介質(zhì)水平[6]。液體復(fù)蘇的治療效果已經(jīng)得到公認(rèn),但是理想的復(fù)蘇液體還在爭(zhēng)論中。理想的液體復(fù)蘇,不僅要縮短失血性休克發(fā)生的時(shí)間,而且應(yīng)減少休克引起的不良炎癥反應(yīng)和各種并發(fā)癥的發(fā)生,這對(duì)預(yù)防膿毒血癥、SIRS和MODS的發(fā)生極為重要[7]。傳統(tǒng)充分的液體復(fù)蘇治療由于大量補(bǔ)液可能給患者帶來(lái)更多的問(wèn)題,現(xiàn)在多提倡限制性液體治療,即維持血壓在一個(gè)較低水平范圍內(nèi),利用機(jī)體自身的代償功能,保證心、腦、腎等重要器官的血流灌注,同時(shí)可以減輕血液的過(guò)度稀釋、減輕酸中毒,并且減少再灌注時(shí)氧自由基的產(chǎn)生[8]。郭子業(yè)等人[6]認(rèn)為20%白蛋白復(fù)蘇效果較好,并且具有抗氧化、清除自由基與毒性物質(zhì)結(jié)合的作用,能夠有效地降低炎性因子水平,但是臨床中由于白蛋白制劑價(jià)格昂貴并且不易制備,并不作為常規(guī)復(fù)蘇液體來(lái)使用;Paydar等人[9]的研究發(fā)現(xiàn),單獨(dú)運(yùn)用晶體液或者膠體液復(fù)蘇對(duì)長(zhǎng)骨骨折患者可能是不利的,經(jīng)該方案復(fù)蘇的患者,酸中毒和凝血紊亂的發(fā)生率較高,這會(huì)加重炎癥反應(yīng)的程度,建議對(duì)多發(fā)傷合并股骨骨折患者的治療,應(yīng)該避免單獨(dú)使用大量的晶體液和膠體液,盡早同時(shí)運(yùn)用去甲腎上腺素和輸注血液制品;Wu等人[10]認(rèn)為高滲液體復(fù)蘇方案優(yōu)于等滲液體,在入院前以及戰(zhàn)時(shí),高滲液體有體積小、抑菌易保存等優(yōu)點(diǎn),并且小劑量復(fù)蘇就能明顯改善休克時(shí)的循環(huán)狀態(tài)。高滲液體多是抑菌的,在條件不好的院前以及戰(zhàn)場(chǎng)時(shí)保存較容易。另外,當(dāng)前的研究并沒(méi)有證實(shí)膠體復(fù)蘇效果明顯好于晶體,Wu等人通過(guò)研究高滲晶體或膠體復(fù)蘇,發(fā)現(xiàn)高滲液體并不增加死亡率,是院前急救和戰(zhàn)場(chǎng)可以選擇的液體;Guyette等人[11]也建議在院前急救應(yīng)該限制晶體液的大量輸注,盡早輸注懸浮紅細(xì)胞和血漿的患者顯然有更好的預(yù)后。Guyette等人的研究顯示,受益最好的是盡早輸注懸浮紅細(xì)胞和血漿,其次是僅輸注血漿、僅輸注懸浮紅細(xì)胞,而只應(yīng)用晶體液復(fù)蘇的患者受益最差并且死亡率最高。

2.2 藥物治療 近年來(lái),研究者們不再把眼光局限于傳統(tǒng)的復(fù)蘇治療,通過(guò)藥物來(lái)抑制炎性反應(yīng)的研究越來(lái)越多,液體治療的同時(shí)應(yīng)用藥物治療或許可以明顯減輕炎癥反應(yīng)的程度,提高失血性休克的生存率。一些用于治療其他疾病的藥物,隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者的進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)其具有潛在的抗炎癥反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)。靜脈注射氨甲環(huán)酸的止血效果已經(jīng)得到證實(shí),氨甲環(huán)酸通過(guò)抑制纖溶酶原向纖溶酶激活,抑制纖維蛋白的降解,提高凝血斑塊的穩(wěn)定性來(lái)發(fā)揮止血作用,使用氨甲環(huán)酸能夠明顯降低出血量和減少輸血,有部分研究還發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸還有潛在的抗炎作用,能夠控制促炎因子的形成,不增加全身炎癥反應(yīng),并且減少靜脈血栓的形成[12-13];有研究證實(shí)用于治療黑色素瘤的藥物曲美替尼對(duì)休克小鼠的內(nèi)毒素休克有顯著的保護(hù)作用,曲美替尼通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-α來(lái)減輕休克時(shí)候的炎性程度,曲美替尼或許可以作為一種有效預(yù)防多種嚴(yán)重急性炎癥疾病的口服用藥[14];山柰酚是一種黃酮類(lèi)化合物,具有抗氧化、抗炎及抗癌等作用。失血性休克和復(fù)蘇會(huì)在心臟、肺和肝臟中引起明顯的氧化應(yīng)激反應(yīng),使用山柰酚預(yù)處理會(huì)降低這些器官的氧化應(yīng)激,減少器官損傷,防止向多器官功能障礙發(fā)生發(fā)展。并且通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到,山柰酚處理后的失血性休克動(dòng)物可顯著降低血漿TNF-α和IL-6的水平[15-16];還有發(fā)現(xiàn)其他許多藥物,例如雌激素和植物乳桿菌都被證實(shí)對(duì)失血性休克有益,不僅可以有效抑制炎癥程度,還能減少抗氧化應(yīng)激的發(fā)生,對(duì)失血性休克患者預(yù)后具有重要的作用[17-18]。通過(guò)研究益生菌對(duì)炎癥的抑制作用,發(fā)現(xiàn)植物乳桿菌不僅可以調(diào)節(jié)失血性休克后的免疫反應(yīng),而且對(duì)損傷的肝臟細(xì)胞具有保護(hù)作用。初步研究證明臨床上應(yīng)用雌激素治療失血性休克是安全有效的,通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用雌激素后顯著降低了TNF-α、IL-6和IL-10的濃度,并且可以提高人類(lèi)對(duì)感染的抵抗力,減少失血性休克后膿毒癥的發(fā)生率,提高失血性休克患者的存活率,但是具體雌激素通過(guò)什么機(jī)制來(lái)降低炎性因子的水平還需要進(jìn)一步研究。

2.3 新型制劑 部分學(xué)者通過(guò)研究,發(fā)現(xiàn)并制備了一些新型制劑,并且已經(jīng)把這些制劑用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中。最近的研究表明,D-β-羥基丁酸和褪黑素聯(lián)合使用對(duì)出血休克模型有益,D-β-羥基丁酸是肝臟中產(chǎn)生的酮體,可以作為多種組織的能量來(lái)源。褪黑素是松果體分泌的激素,是晝夜節(jié)律的調(diào)節(jié)器,同時(shí)也是一種抗氧化劑,在失血性休克模型中,褪黑素改善了免疫功能,并且減少了出血后的液體需求量。有學(xué)者把二者制備成一種穩(wěn)定、有效、重建時(shí)間短的凍干劑配方,該配方在短期抗缺血作用中具有提供代謝能量和抗氧化作用,能提高失血性休克動(dòng)物的存活率[19];Tong等人[20]通過(guò)給失血性休克動(dòng)物使用富含甲烷的鹽水,發(fā)現(xiàn)這種液體能夠抑制促炎因子的表達(dá),減少氧化應(yīng)激和凋亡,并且對(duì)心臟、肝臟和腎臟缺血再灌注具有保護(hù)作用。對(duì)比生理鹽水復(fù)蘇,使用富含甲烷鹽水復(fù)蘇后的大鼠,可以有效恢復(fù)血壓和降低血乳酸水平,并且血清炎性因子水平也較低,同時(shí)血清心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶和肌酐的水平也更低。甲烷是大氣中含量最豐富的氣體之一,大量制備比較容易并且可以保護(hù)細(xì)胞和器官免受炎癥和氧化應(yīng)激的傷害,未來(lái)富甲烷鹽水可能成為治療失血性休克的藥物之一;檜木醇(別稱日扁柏素、扁柏酚)是一種發(fā)現(xiàn)于柏木科植物中的化合物,具有抗菌、抗癌和抗炎特性。失血性休克和復(fù)蘇可以導(dǎo)致全身的缺血再灌注損傷,損傷可導(dǎo)致全身炎癥,多器官衰竭(特別是肝衰竭)和高死亡率。在所有器官中,肝臟被認(rèn)為是受失血性休克影響最多的器官,低灌注后肝臟代謝各種毒素能力下降,凝血因子合成障礙,造成失血性休克進(jìn)一步惡化,研究發(fā)現(xiàn)檜木醇不僅降低失血性休克后的炎性因子水平,并且具有肝保護(hù)作用,可作為一種失血后器官保護(hù)的藥物使用[21];創(chuàng)傷導(dǎo)致的失血性休克損傷了細(xì)胞以及組織,導(dǎo)致?lián)p傷相關(guān)的分子模式(Damage associated molecular patterns,DAMPs)大量釋放。損傷相關(guān)的分子模式是在細(xì)胞內(nèi)具有生理功能的內(nèi)源性核、線粒體或胞質(zhì)分子。當(dāng)它們被釋放到細(xì)胞外環(huán)境中時(shí),引起炎癥反應(yīng)旨在確保充分的組織修復(fù),也可能產(chǎn)生全身性不可控的炎癥反應(yīng),即SIRS,導(dǎo)致遠(yuǎn)端器官衰竭[22]。細(xì)胞損傷后大量游離DNA釋放入血,作為DAMPs引起廣泛的炎癥反應(yīng),研究人員通過(guò)外源性給予脫氧核糖核酸酶降解游離DNA,減少炎癥因子釋放,從而改善肺部損傷,為調(diào)節(jié)失血性休克引起的全身炎癥反應(yīng)和隨后的器官功能障礙提供了一種新的創(chuàng)新治療策略[23];最新的研究還發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)基底細(xì)胞(Mesenchymal stromal cells, MSCs)是存在于大量成人組織中的多功能細(xì)胞,在臨床應(yīng)用中作為免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)的治療藥物。MSCs在失血性休克可以通過(guò)減少炎癥和氧化應(yīng)激、抗細(xì)胞凋亡作用甚至抑制內(nèi)皮病變來(lái)幫助恢復(fù)局部穩(wěn)態(tài),抑制機(jī)體炎癥向SIRS發(fā)生發(fā)展[1]。

3 小結(jié)與展望

每年由于失血性休克死亡的人數(shù)仍然居高不下,其中有很大一部分是由于休克后炎癥反應(yīng)帶來(lái)嚴(yán)重并發(fā)癥造成的死亡。炎性因子可以及時(shí)反映休克的嚴(yán)重程度,同時(shí),經(jīng)過(guò)治療后的炎性因子濃度可以用來(lái)評(píng)估休克的預(yù)后。探尋防治失血性休克后炎癥反應(yīng)的方法具有不錯(cuò)的前景。多年來(lái),失血性休克的治療一直以液體復(fù)蘇為主,目前臨床所用的液體都已明確對(duì)失血性休克有治療作用,但是對(duì)最佳復(fù)蘇液體的研究還在不斷探尋與更新。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外學(xué)者們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)以及臨床研究,發(fā)現(xiàn)某些臨床上已經(jīng)使用的藥物或許在治療失血性休克帶來(lái)的炎癥反應(yīng)上具有極大的潛力,多數(shù)藥物不僅可以有效降低炎性因子水平、減少氧化應(yīng)激反應(yīng),防治器官功能障礙,而且可以阻止炎癥反應(yīng)向SIRS和MODS的發(fā)展,以此減少病死率,提升患者的預(yù)后。當(dāng)前認(rèn)為,通過(guò)液體復(fù)蘇聯(lián)合抗炎藥物來(lái)治療失血性休克后的炎性反應(yīng),或許可以取得不錯(cuò)的療效。此外,目前對(duì)一些新型制劑的研究也在進(jìn)行中,多數(shù)制劑已經(jīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上,并且取得了進(jìn)展,未來(lái)或許可以研制出副作用少并且療效確切的制劑。