SGLT-2抑制劑恩格列凈在心力衰竭中的應用研究進展*

湯吉超 宋小剛 陳永清

心力衰竭（heart failure，HF）是一種由心臟器質(zhì)性和/或功能性異常所導致的一系列臨床綜合征，同時合并利鈉肽水平升高和/或心源性肺淤血/體循環(huán)淤血等客觀證據(jù)[1]。HF 是各種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的最終階段，具有患病率高、病死率高、再住院率高等特點。我國最新流行病調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，HF患病率在年齡≥35 歲人群中為1.3%（約1 370 萬人）[2]，已成為重要的公共衛(wèi)生問題，嚴重影響著我國居民健康[3]。盡管近年來抗HF 藥物不斷更新，但是，目前HF 仍然無法治愈，且因HF 惡化而導致的死亡率和住院率仍然較高[4]，因此迫切需要尋找新的治療靶點以改善HF 患者預后。隨著新的靶點藥物臨床試驗的不斷研究進展，治療HF 的藥物從傳統(tǒng)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）/血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNI）、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑的“金三角”時代到ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑和SGLT-2 抑制劑治療的“四駕馬車”時代。大量研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈作為SGLT-2 抑制劑，不僅可以有效控制2 型糖尿病（T2DM）患者的血糖水平，而且還可以降低心血管事件發(fā)生率和HF 的住院率[5]。本文就恩格列凈在心力衰竭治療中的作用機制、臨床應用進行綜述，旨在為恩格列凈在心力衰竭患者中的臨床應用提供理論依據(jù)。

1 恩格列凈的作用機制

1.1 恩格列凈在糖尿病治療中的作用機制

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT）是一系列蛋白的統(tǒng)稱，具有多種亞型（SGLT-1、SGLT-2、SGLT-4、SGLT-5、SGLT-6）， 其 中SGLT-1 和SGLT-2 最為重要。SGLT-1 主要在小腸刷狀緣和腎近曲小管S3 段表達，重吸收腎小球濾過液中10%的葡萄糖；SGLT-2 主要在腎近曲小管S1 段表達，重吸收腎小球濾過液中90%的葡萄糖[6]。腎臟每天通過SGLT-2 蛋白重吸收葡萄糖＞179 g，排出葡萄糖＜0.5 g，從而有助于維持血糖水平正常[7]。恩格列凈作為一種高選擇性SGLT-2 抑制劑，不依賴胰島素的獨特降糖途徑，主要通過選擇性抑制腎臟近曲小管SGLT-2 來降低腎臟對葡萄糖、鈉的重吸收，從而降低腎糖閾，促進尿葡萄糖、尿鈉排泄，從而引起糖尿、鈉尿和滲透性利尿，最終達到降糖對的目的[8]。

1.2 恩格列凈在HF 治療中的作用機制

EMPA-HEART Cardiolink-6 研究是探索SGLT-2抑制劑在心血管保護作用機制研究中的重大突破，文獻[9]使用心臟磁共振影像技術觀察口服10 mg恩格列凈治療糖尿病合并冠心病患者6 個月后心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，為SGLT-2 抑制劑治療糖尿病患者心血管保護作用機制的研究提供了強有力的支持，同時促進恩格列凈在HF 治療中的作用機制的研究。SGLT-2 抑制劑治療HF 主要是通過抑制腎臟中SGLT-2 促進葡萄糖和鈉排泄，發(fā)揮滲透性利尿作用，從而減少有效循環(huán)血量，降低心臟前負荷、后負荷，改善血流動力學糾正心力衰竭[10]。研究表明，過量氧化應激會通過促進心肌細胞凋亡和重塑，進而誘發(fā)心力衰竭的發(fā)生[11-12]。然而有研究表明，恩格列凈可能通過改善線粒體功能[13-14]、抑制內(nèi)皮細胞線粒體活性氧產(chǎn)生[15]、降低心肌細胞中促炎細胞因子[16]等途徑減輕心肌細胞的氧化應激，進而對心力衰竭患者發(fā)揮心臟保護作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈除了抗氧化應激機制外，還通過一些可能的其他新型機制發(fā)揮治療HF 的心臟保護作用，例如：增加酮體的產(chǎn)生為衰竭的心臟提供能量來源[17]；抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激發(fā)揮強大的心臟保護作用[18]；抑制鈉氫交換蛋白1（sodium hydrogen exchange protein-1，NHE1）介導的各種下游效應器減少心肌細胞的損傷[19]；通過上調(diào)SGLT-1 的表達，促進 Akt 的磷酸化，抵抗心肌細胞凋亡，減輕心肌損傷并改善心室重構(gòu)及心功能[20]；通過抑制血管緊張素Ⅱ、MMP-2、MMP-9，改善心室重構(gòu)等[21]。一項評估SGLT-2 抑制劑對T2DM 和/或HF 患者心臟重構(gòu)影響的隨機對照試驗研究中，SGLT-2 抑制劑治療可顯著逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，改善左室收縮、舒張功能，改善左室質(zhì)量、容積，特別是在服用恩格列凈的HF 患者中作用尤為顯著[22]，此試驗也進一步說明逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)可能是SGLT-2 抑制劑治療HF 的良好臨床效果的機制之一。

2 恩格列凈的應用

2.1 恩格列凈在糖尿病合并HF 患者中的應用

HF 和T2DM 互為獨立危險因素，HF 患者中T2DM 患病率為10%～23%，T2DM 患者中HF 患病率為40%～50%[23]。2015 年歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上公布的EMPA-REG OUTCOME 研究，共入組7 020 例伴有心血管疾?。–VD）的T2DM 患者，在原有降糖治療的基礎上隨機接受恩格列凈（10 mg/d 或25 mg/d）或安慰劑治療，中位觀察時間3.1 年，恩格列凈組因HF 住院風險較安慰劑組降低35%，因心血管死亡風險降低38%，全因死亡風險降低32%[24]。該研究表明，恩格列凈在降低因HF 住院率、心血管死亡率方面發(fā)揮著巨大作用。在EMPAREG OUTCOME 試驗的進一步研究中得出，恩格列凈可以降低T2DM 患者合并HF 的發(fā)生率、再住院率、病死率及縮短住院時間[25]。另一項研究評估了EMPA-REG OUTCOME 試驗中根據(jù)基線時的心衰狀態(tài)患者使用恩格列凈的早期獲益-風險情況，結(jié)果表明恩格列凈對伴有或不伴有心衰的T2DM 患者的臨床、代謝和心衰結(jié)果能夠早期獲益，在開始治療的12 周內(nèi)明顯顯現(xiàn)出來，并在恩格列凈治療第1 年中沒有發(fā)現(xiàn)不良安全問題[26]。在EMPA-HEART Cardiolink-6 研究中，通過觀察恩格列凈（口服10 mg）治療T2DM 合并冠心病患者6 個月后心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，觀察發(fā)現(xiàn)恩格列凈在降糖的同時，能夠延緩和逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)[9]。在一項隨機、雙盲、對照RECEDE-CHF 試驗中，評估了T2DM 合并HF 的患者在常規(guī)服用利尿劑的基礎上，隨機接受恩格列凈25 mg/d 或安慰劑治療，最終研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈組24 h 尿量顯著增加，而尿鈉含量無增加[27]。以上研究均相互證實了恩格列凈可在治療糖尿病的同時，可能對合并HF 的患者有著較好的療效?！?021 ESC急慢性心力衰竭診斷和治療指南》中Ⅰ級推薦恩格列凈用于T2DM 合并射血分數(shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）患者，以降低HF 住院和心血管死亡風險。

2.2 恩格列凈在HF 患者中的應用

近年來有大量的研究表明，恩格列凈在伴有/不伴有糖尿病的HF 患者中展現(xiàn)出明顯的作用效果。DAPA-HF 研究是SGLT-2 抑制劑在HF 治療領域的第一次革命性突破，文獻[28]共入組4 744 例伴或不伴糖尿病的HFrEF 患者，與安慰劑相比，達格列凈作為SGLT-2 抑制劑能顯著降低心血管原因所致的HF 惡化或死亡風險。EMPEROR-Reduced 研究主要通過評估恩格列凈對伴或不伴糖尿病的慢性HFrEF 患者的治療效果，文獻[29]共納入3 730 例患者，隨機給予恩格列凈10 mg 或安慰劑治療16 個月后，恩格列凈組與安慰劑相比，恩格列凈可顯著降低HF 住院率、心血管死亡的復合終點事件，且與DAPA-HF 研究中的達格列凈一樣，與HF 患者中糖尿病狀態(tài)無關。一項關于對EMPEROR-Reduced 臨床試驗亞組分析的研究，表明恩格列凈能顯著改善慢性HF 的心血管和腎臟預后，且與基線糖尿病狀態(tài)無關[30]?！?021 ESC 急慢性心力衰竭診斷和治療指南》首次推薦恩格列凈用于治療慢性HFrEF 的患者，并作為Ⅰ類推薦，以降低HF 住院和心血管死亡的風險[31]。

臨床上對射血分數(shù)保留心力衰竭（heart failure with a preserved ejection fraction，HFpEF） 規(guī) 范 的治療方法尚無定論[32]。近期發(fā)表的EMPERORPreserved 試驗中，無論是否合并糖尿病與安慰劑組相比，恩格列凈顯著降低了HFpEF 患者心血管死亡、因心力衰竭住院風險[33]。在這項隨機、雙盲試驗中，5 988 例HFpEF 患者隨機接受恩格列凈或安慰劑治療，主要重點是HFpEF 患者因心衰發(fā)生心血管死亡或住院的綜合風險，結(jié)果顯示在中位數(shù)26.2 個月的時間里，恩格列凈患者中有13.8%發(fā)生了主要轉(zhuǎn)歸事件，安慰劑組中有17.1%發(fā)生了主要轉(zhuǎn)歸事件[風險比：0.79，95%CI（0.69，0.90），P＜0.001][33]。恩格列凈在糖尿病患者或非糖尿病患者中的效果似乎一致。另一項研究表明，恩格列凈對早期、持續(xù)降低大量住院和門診HFpEF 患者心力衰竭惡化事件的風險及嚴重程度有著重要意義[34]。文獻[35]評估了恩格列凈對HFpEF 患者整體健康狀況的影響，分別在12 周、32 周和52 周時用堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）測量健康相關生活質(zhì)量（HRQoL），研究表明恩格列凈可以較早且顯著改善HFpEF 患者的健康相關生活質(zhì)量，并持續(xù)至少1 年。一份基于2018 年澳大利亞心力衰竭指南發(fā)布以來報告的研究共識聲明中，為HF 的藥物治療提供了新的建議，強烈建議在HFpEF 患者中應考慮使用恩格列凈，以降低心血管疾病死亡率或因心力衰竭住院率（證據(jù)質(zhì)量適中）[36]。

大量的研究表明恩格列凈可以降低慢性HF 患者的心血管死亡或住院風險，但其對關于急性心力衰竭患者的安全性和臨床療效的研究較少。在一項隨機、雙盲、多中心初步研究中，納入80 例伴有和不伴有糖尿病的急性心衰患者，分別接受恩格列凈10 mg/d 或安慰劑治療30 d，與安慰劑相比，恩格列凈降低了HF 惡化、HF 再住院或60 d 內(nèi)死亡的復合終點事件，且安全性、耐受性良好[37]。在一項多國、雙盲、隨機的EMPULSE 試驗中，共入組530 例急心力衰竭住院患者，隨機接受恩格列凈10 mg/d 或安慰劑治療90 d。與安慰劑相比，嚴重不良事件：恩格列凈治療組32.3%，安慰劑治療組43.6%[38]。結(jié)果表明，在急性心力衰竭住院患者中常規(guī)使用恩格列凈治療，臨床獲益較多，且安全性、耐受性良好。文獻[39]通過使用堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ），將急性心力衰竭住院患者分為觀察組（服用恩格列凈10 mg/d）和安慰劑組，分別在15、30、90 d 評估兩組的KCCQ，觀察到兩組評分的差異早在第15 天就出現(xiàn)，并持續(xù)到90 d，最終研究表明在所有急性心力衰竭住院患者中，無論基線時癥狀損害的程度如何，使用恩格列凈都產(chǎn)生了臨床效益，并改善了急性心力衰竭患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量。以上臨床試驗的研究表明急性心力衰竭患者同樣可以從恩格列凈治療中獲益。

綜上所述，恩格列凈作為SGLT-2 抑制劑不僅能夠有效控制血糖水平，還在治療HF 方面發(fā)揮著顯著的心血管保護作用，為HF 的治療提供了新的治療靶點。但是，許多詳細的病理生理機制仍不十分清楚，仍然需要更多的基礎研究去闡明其詳細機制。隨著國內(nèi)外HF 治療的不斷發(fā)展，仍然需要更多大規(guī)模、前瞻性的臨床研究進一步明確恩格列凈在各種類型的HF 中臨床價值，以期為其在各種類型HF 患者中的臨床應用提供充分的理論依據(jù)。