老年人體重指數(shù)與認(rèn)知功能關(guān)系的研究進展

姚萍萍 吳育紅

隨著社會進程的加快，我國老齡化不斷加深，老年人口高齡化趨勢日益明顯。據(jù)第七次全國人口普查公報，60 歲及以上人口已超過2.6 億，占人口總數(shù)的18.7%，其中65 歲及以上人口占13.5%，這意味著我國正在進入一個更快速的人口老齡化期[1]，與此同時，這一趨勢給公共衛(wèi)生和醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了更大的挑戰(zhàn)。老年人的認(rèn)知等各項生理功能的退化是其健康的重大威脅之一[2]。認(rèn)知能力下降和癡呆癥的患病率增加，不僅嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，而且對家庭和社會是一個巨大的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。早期有效干預(yù)老年人的認(rèn)知功能，對保持認(rèn)知健康、防治阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）等老年期癡呆有重要意義。目前，越來越多的研究關(guān)注老年人體重指數(shù)（body mass index，BMI）與認(rèn)知能力的關(guān)系。Coin 等[3]認(rèn)為，BMI 25 kg/m2可被視為老年人認(rèn)知功能的“警報”臨界值，BMI低于該值的老年人具有更高的認(rèn)知障礙（cognitive impairment，CI）風(fēng)險，這在其他研究中也有同樣的發(fā)現(xiàn)，適度超重的老年個體，其認(rèn)知功能下降速度比體重正常及低體重的老年個體慢[4-5]。另一項研究則發(fā)現(xiàn)BMI 與輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）呈“U”型關(guān)系[6]。本文通過對國內(nèi)外有關(guān)老年人BMI 與認(rèn)知功能的文獻(xiàn)進行總結(jié)，以期為未來老年人認(rèn)知功能的干預(yù)研究提供新思路。

1 認(rèn)知功能

認(rèn)知是一種身體功能，主要包括注意、感覺、想象、知覺、記憶、思維等基本的心理過程。老年人認(rèn)知功能減退的表現(xiàn)包括從認(rèn)知老化到輕度認(rèn)知障礙，再到完全癡呆。CI 泛指各種原因?qū)е碌母鞣N程度的認(rèn)知功能損害，MCI 是介于正常衰老和癡呆之間的一種認(rèn)知功能損害狀態(tài)，其記憶力或其他認(rèn)知功能進行性減退，但日常生活能力不被影響，被看作干預(yù)并延緩癡呆癥進展的“窗口期”[7-8]。根據(jù)2003 年國際工作組的建議，將MCI 分為4 個亞型，即單認(rèn)知域遺忘型MCI、多認(rèn)知域遺忘型MCI、單認(rèn)知域非遺忘型MCI 和多認(rèn)知域非遺忘型MCI[9]。AD 是老年人中最常見的癡呆癥類型，專家認(rèn)為MCI 很可能是AD 的危險因素[10]，臨床上患者認(rèn)知能力明顯障礙時，往往已是AD 中晚期。AD 發(fā)病機制復(fù)雜，預(yù)后較差，嚴(yán)重影響老年人的身心健康。目前，臨床尚缺乏能夠防治和延緩AD 進程的藥物[11]。鑒于研究發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知功能減退的過程中存在著較大的個體差異，認(rèn)知老化并非一個單調(diào)的、絕對的過程[12]，因此重視老年人認(rèn)知障礙的危險性因素和保護性因素的篩查，通過探索可靠的干預(yù)方法對認(rèn)知功能的衰減有所補償顯得尤為重要。

2 體重指數(shù)

BMI 為體重（kg）/身高2（m2），是國際上常用的反映人體胖瘦程度及營養(yǎng)健康狀況的重要指標(biāo)，與疾病的發(fā)生、死亡存在著密切聯(lián)系。根據(jù)WHO 對亞太地區(qū)人群BMI 分級，消瘦（BMI＜18.5 kg/m2），正常（BMI 18.5～22.9 kg/m2），超重（BMI 23～24.9 kg/m2），肥胖（BMI≥25 kg/m2）。而成人體重判定國家標(biāo)準(zhǔn)將BMI 指數(shù)有所提高，低體重（BMI＜18.5 kg/m2），正常體重（18.5 kg/m2≤BMI＜24.0 kg/m2），超重（24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2），肥 胖（BMI≥28.0 kg/m2）[13]。研究發(fā)現(xiàn)，身體過瘦會導(dǎo)致老年人抵抗力降低，死亡風(fēng)險增加[14]。目前，業(yè)內(nèi)專家一致認(rèn)為老年人體重是否正常的BMI 判斷界值與中青年人群不同，20.0～26.9 kg/m2可能更為適宜[15]。

3 老年人體重指數(shù)與認(rèn)知功能的相關(guān)性

研究認(rèn)為未受損的認(rèn)知功能是健康衰老的共同特征[16]，由于BMI 判斷界值隨著年齡會發(fā)生改變，了解BMI 與老年人認(rèn)知功能的關(guān)系對于制定老年人健康管理策略有重要意義。

一項選取了煙臺市、萊州市等八個中國長壽之鄉(xiāng)的前瞻性研究經(jīng)過多層次遴選最終確定參與者為1 135 名年齡≥65 歲基線時認(rèn)知功能正常的老年人，在調(diào)整年齡、性別、婚姻狀況、教育程度、吸煙、主要慢性病因素等混雜因素后，發(fā)現(xiàn)BMI 每升高1 kg/m2，認(rèn)知功能受損發(fā)生的風(fēng)險降低7%[RR=0.93，95%CI（0.87，0.99）]；與中等BMI（19.7～23.1 kg/m2）的老年人相比，低BMI（＜19.7 kg/m2）者發(fā)生認(rèn)知功能受損的風(fēng)險增加[RR=1.98，95%CI（1.14，3.44）][17]。此項發(fā)現(xiàn)與《柳葉刀》上報道的一篇納入了200 萬人的回顧性隊列研究一致[18]，低BMI 水平、低體重可能是老年人認(rèn)知功能受損發(fā)生的危險因素。另一項納入了3 242 名60 歲及以上山東農(nóng)村老年人的橫斷面研究，旨在調(diào)查性別和年齡在BMI與老年人MCI 之間相關(guān)性的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)低BMI組在女性、年齡≥75 歲的高齡老年人中有較高的認(rèn)知功能受損風(fēng)險，然而在老年男性中這種現(xiàn)象并不顯著，相反，與正常BMI 相比，BMI 升高與MCI 風(fēng)險較高有關(guān)[19]。提示對農(nóng)村老年人的體重管理可以根據(jù)性別、年齡進行分層。也有研究發(fā)現(xiàn)在65～79 歲人群中，低BMI 值是老年人認(rèn)知功能受損的危險因素，但在80 歲以上的人群中這種現(xiàn)象并不顯著[20]，這可能與低BMI 水平的高齡老年人死亡風(fēng)險較高有關(guān)[21]，其認(rèn)知功能可能會被低估。韓國一項研究分析BMI 和認(rèn)知功能對死亡率的獨立影響，結(jié)果顯示，與肥胖組相比，低體重組的死亡風(fēng)險統(tǒng)計學(xué)上增加了218.9%（HR=2.189，P＜0.000 1），而正常/超重組的死亡風(fēng)險統(tǒng)計學(xué)上增加了144.5%；與認(rèn)知正常組的死亡風(fēng)險相比，認(rèn)知障礙組的風(fēng)險（HR）為1.703。值得關(guān)注的是，該研究還通過復(fù)合BMI和認(rèn)知功能狀態(tài)，分析二者協(xié)同作用對全因死亡率的影響，得出的結(jié)果是，與肥胖-認(rèn)知正常組相比，低BMI-認(rèn)知障礙組的死亡風(fēng)險為2.666 倍，明顯升高，而BMI 正常/超重-認(rèn)知障礙組的死亡風(fēng)險降低，為2.470 倍[22]。此項研究的總體趨勢顯示低BMI 和認(rèn)知功能惡化均會導(dǎo)致老年人死亡風(fēng)險增加，并通過綜合BMI 和認(rèn)知功能兩種影響因素，發(fā)現(xiàn)在各層次的BMI 組中，死亡風(fēng)險隨認(rèn)知功能的惡化而增加。

多項研究結(jié)果指出，老年超重可能是認(rèn)知功能的保護性因素[23-25]。Hou 等[26]對中國老年人肥胖與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系進行了橫斷面調(diào)查，共招募1 100 名患者，中位年齡為79 歲，在調(diào)整年齡、性別、吸煙、飲酒、教育水平、高膽固醇血癥、高血壓和糖尿病后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超重（24.0～27.9 kg/m2）與認(rèn)知障礙風(fēng)險降低顯著相關(guān)。相同的研究在中國上海得出的結(jié)論是，超重（24.0～27.9 kg/m2）與正常體重相比，認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險減少40%[27]。韓國一項研究晚年體重變化對認(rèn)知功能的影響，納入了3 859 名基線認(rèn)知正常的受試者，年齡≥65 歲，處于穩(wěn)定狀態(tài)的超重/肥胖組的認(rèn)知障礙發(fā)生率最 低， 為14.0%[95%CI（12.45，15.71）]， 同 時指出，基線時超重或肥胖對老年婦女具有認(rèn)知益處[28]。一項由60～65 歲印度尼西亞老年人參與的研究結(jié)果表明，與正常BMI 組（18.5～22.9 kg/m2）相比，肥胖組（≥27.5 kg/m2）患認(rèn)知障礙的可能性降 低 了95.7%[OR=0.043，95%CI（0.003，0.536），P＜0.05][29]。還有研究納入了12 027 例年齡＞65 歲基線時認(rèn)知正常的社區(qū)老年人，發(fā)現(xiàn)老年人的BMI 變化和認(rèn)知功能之間存在反向“J”形關(guān)系，這表明老年人BMI 的大幅度下降可能與認(rèn)知障礙的風(fēng)險增加有關(guān)，在調(diào)整了人口統(tǒng)計學(xué)和主要生活方式因素后，與正常基線BMI 組相比，在基線時超重（24～27.9 kg/m2）的老年參與者的認(rèn)知障礙風(fēng)險較低[20]。

也有部分研究與上述結(jié)果不一致。一項來自中國西部地區(qū)的大型橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，特別是年齡≥60 歲，BMI 對認(rèn)知能力沒有顯著影響，然而在50～59 歲的男性中，高BMI 值增加了中年男性出現(xiàn)認(rèn)知功能下降的概率[30]。Ma 等[31]對6 582 名基線時年齡≥50 歲的英國人進行了平均為期11 年的隨訪，在調(diào)整了教育、婚姻狀況、高血壓、糖尿病、吸煙狀態(tài)后，發(fā)現(xiàn)肥胖（BMI≥30 kg/m2）與癡呆風(fēng)險較高有關(guān)。

目前，大多數(shù)關(guān)于老年人BMI 與認(rèn)知功能關(guān)系的研究局限于橫斷面調(diào)查法，僅能發(fā)現(xiàn)消瘦和肥胖可能是老年人認(rèn)知功能障礙的危險因素，而超重是潛在的保護因素，但難以說明BMI 與認(rèn)知功能之間是否存在因果關(guān)系。比如，BMI 下降是否僅僅是MCI 或AD 發(fā)生前的一個指示變量。另外，單純地測量BMI 并探討其與認(rèn)知功能的關(guān)系仍有一定的局限性，還應(yīng)關(guān)注BMI 相關(guān)的營養(yǎng)指標(biāo)，比如血清甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、腰圍等對老年人認(rèn)知功能的影響，并探討他們之間的相互作用及其可能機制。

4 體重指數(shù)影響老年人認(rèn)知功能可能的機制

4.1 神經(jīng)病理生理學(xué)機制

BMI 影響老年人認(rèn)知功能的病理生理機制推測與以下因素有關(guān)：（1）BMI 與某些腦脊液生物標(biāo)志物存在關(guān)聯(lián)；（2）BMI 與瘦素水平呈正相關(guān)，影響海馬突觸可塑性；（3）BMI 與大腦區(qū)域中的灰質(zhì)水平存在關(guān)聯(lián)，影響大腦結(jié)構(gòu)及功能。

AD 患者的病理學(xué)特征包括淀粉樣蛋白沉積異常，微管相關(guān)蛋白（tau protein，Tau）異常聚集導(dǎo)致的神經(jīng)纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）[32]。研究發(fā)現(xiàn)在認(rèn)知障礙患者中，BMI 與腦脊液中的β 淀粉樣蛋白（Aβ）42 水平呈正相關(guān)，與Tau 蛋白和p-Tau-181 蛋白水平呈負(fù)相關(guān)[33]，其中Tau 蛋白是與AD 發(fā)病相關(guān)的核心蛋白，Tau 蛋白過度磷酸化，在細(xì)胞內(nèi)尤其是神經(jīng)元內(nèi)過度聚集，導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏結(jié)。

瘦素主要由嚙齒動物的白色脂肪組織和人類的皮下脂肪組織產(chǎn)生，Banks 等[34]發(fā)現(xiàn)瘦素可通過受體介導(dǎo)跨血腦屏障的胞吞作用進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。突觸可塑性在學(xué)習(xí)和記憶過程中起關(guān)鍵作用，是高級認(rèn)知功能的神經(jīng)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，研究發(fā)現(xiàn)，較高BMI值與較高水平的瘦素相關(guān)，瘦素調(diào)節(jié)和促進海馬突觸可塑性，改善認(rèn)知功能[35]。

位于顳葉內(nèi)側(cè)的海馬部位是AD 患者腦區(qū)損害的最常累及部位，同時前額葉皮層在目標(biāo)導(dǎo)向的思維和行為的組織與控制中起著至關(guān)重要的作用，協(xié)調(diào)廣泛的認(rèn)知和情感功能，額葉萎縮在AD 患者中也很普遍[36]。研究發(fā)現(xiàn)肥胖者的灰質(zhì)水平在海馬體、前額皮質(zhì)及其他皮質(zhì)下區(qū)域等大腦區(qū)域中減少，對大腦結(jié)構(gòu)產(chǎn)生負(fù)面影響[37]。

4.2 其他可能的機制

有研究發(fā)現(xiàn)肥胖與全身性炎癥有關(guān)，全身性炎癥引起C 反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子水平升高，對認(rèn)知能力的下降產(chǎn)生潛在影響[38]。例如，白細(xì)胞介素-1β 和白細(xì)胞介素-6 已被證明會破壞認(rèn)知和記憶相關(guān)的神經(jīng)元回路[39]。

Hsu 等[40]通過功能性磁共振成像發(fā)現(xiàn)較高的BMI 可能與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）完整性相關(guān)，通過這種潛在機制，對老年人的認(rèn)知功能產(chǎn)生保護作用。另有腦成像研究表明，BMI 與腦白質(zhì)病變有一定的關(guān)系（P＜0.05），隨著BMI 值的增加，腦白質(zhì)病變陽性的機會有增加的趨勢，而腦白質(zhì)病變程度越重，認(rèn)知功能下降程度越嚴(yán)重[41]。

另外，與正常體重或低體重的老年人相比，超重的老年人可能會更好地攝入營養(yǎng)素，而這些營養(yǎng)素可以改善參與調(diào)節(jié)認(rèn)知能力的分子途徑[42]。然而過度肥胖引起的一些疾病，如高血壓、心血管疾病、胰島素抵抗等[43]，可能反過來也會影響大腦功能。

5 小結(jié)

BMI 與認(rèn)知功能之間存在關(guān)聯(lián)，多數(shù)研究對此達(dá)成共識。適當(dāng)范圍內(nèi)超重與老年人更好的認(rèn)知功能有關(guān)，但具體機制尚不明確。據(jù)國際老年癡呆癥協(xié)會報告，輕度認(rèn)知障礙可能是可逆的，或者隨著時間的推移可能是非進展性的。鑒于目前對認(rèn)知障礙和癡呆癥的治療有限，在早期通過有效管理BMI，將其作為認(rèn)知障礙的一個可改變的生活方式，可能對《健康中國行動》制定的減慢65 歲及以上人群老年期癡呆患病率增速的目標(biāo)[44]，延緩認(rèn)知功能障礙老年人進一步失能，延長晚年的健康壽命有重要意義。建議進一步開展高質(zhì)量的前瞻性縱向研究，以探討老年人BMI 干預(yù)管理對其認(rèn)知功能的影響及其可能機制。