54例2型糖尿病患者合并新型冠狀病毒感染的死亡原因分析

位 增,曹 靈,佘敦敏,劉 彥,王 艷,張真穩(wěn)

(1.大連醫(yī)科大學(xué), 遼寧 大連 116000;2.揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 內(nèi)分泌科,江蘇 揚(yáng)州 225001)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)是由新型冠狀病毒(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染引起的以肺部炎性病變?yōu)橹鞯暮粑酪翌悅魅静?嚴(yán)重者也可快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙及多器官功能衰竭等。與其他病毒一樣,新型冠狀病毒基因組也會(huì)發(fā)生變異。世界衛(wèi)生組織衛(wèi)生組織(WHO)提出的“關(guān)切的變異株”(variant of concern, VOC)有 5 個(gè),分別為阿爾法(Alpha)、 貝塔(Beta)、伽瑪(Gamma)、德爾塔(Delta)和奧密克戎(Omicron)。目前Omicron 株感染病例已取代Delta 株成為主要流行株[1]。盡管Omicron變異株逐漸成為絕對(duì)優(yōu)勢流行株,其傳播力和免疫逃逸能力顯著增強(qiáng),但隨著國內(nèi)外證據(jù)顯示Omicron變異株肺部致病力明顯減弱,臨床表現(xiàn)已由肺炎為主衍變?yōu)橐陨虾粑栏腥景Y狀為主,故2023年1月由新型冠狀病毒肺炎更改為新型冠狀病毒感染[2]。自2022年12月22日新冠陽性人數(shù)達(dá)到高峰694萬,后波動(dòng)下降。而糖尿病與COVID-19住院患者的發(fā)病率和死亡率密切相關(guān)[3]。合并糖尿病的慢性疾病的患者,其發(fā)展為重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)增加,并且重癥監(jiān)護(hù)室的入院率及死亡率都較高[4]。本研究主要對(duì)揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院54例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)合并COVID-19的死亡患者的流行病學(xué)特征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果進(jìn)行回顧性分析,以便及早判斷病情發(fā)展及死亡的可能影響因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院2022年12月1日至2023年2月28日住院病人中T2DM合并COVID-19并在住院期間發(fā)生死亡的54例患者。本研究獲得揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院倫理審查委員會(huì)的批準(zhǔn)(倫審編號(hào)2023ky144)。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 在2023年1月6日之前采用COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第九版)》[1]。在2023年1月6日之后采用COVID-19的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《新型冠狀病毒感染診療方案(試行第十版)》[2]。糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國2型糖尿病防治指南(2020年版)中T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],具有典型糖尿病癥狀:①加上空腹血糖≥7.0 mmol/L;②或加上隨機(jī)血糖≥11.1 mmol/L;③或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L;④或加上糖化血紅蛋白≥6.5%;無典型糖尿病癥狀者需改日再次復(fù)查確認(rèn)。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 主要排除1型糖尿病;妊娠期糖尿病;特殊類型糖尿病;藥物相關(guān)性高血糖;入院24小時(shí)內(nèi)死亡的患者;臨床資料及實(shí)驗(yàn)室檢查資料不完善者。

1.4觀察指標(biāo) 主要收集T2DM合并COVID-19患者的年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、血壓、主要臨床癥狀、是否合并高血壓等其他基礎(chǔ)疾病、吸煙史等基本資料;并收集患者住院期間隨機(jī)血糖,糖化血紅蛋白、血?dú)夥治?、血常?guī)、肝功能、乳酸脫氫酶(LDH)、腎功能、電解質(zhì)、心肌損傷標(biāo)記物、N末端B型利鈉肽原(NT-ProBNP)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(APTT)、降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、D-二聚體(DD)、細(xì)胞因子等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo),以及胸部CT、痰培養(yǎng)結(jié)果和死亡原因,并對(duì)入院初期及終末期相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。

2 結(jié) 果

2.1流行病學(xué)資料及一般特征 本組54例死亡病例發(fā)病時(shí)間為2022年12月1日至2023年2月28日。54例死亡患者中,男44例(81.48%),女10例(18.52%),男女比例4.4∶1;年齡在46～94歲,平均(74.31±10.64)歲。其中年齡≥60歲者47例(87%);合并其他基礎(chǔ)疾病者50例(92.6%),依次為高血壓(81.5%)、冠心病(33.3%)、腦血管疾病(33.3%)、慢性腎臟疾病(20.4%)、腫瘤(11.1%)等,其中合并2種及以上基礎(chǔ)疾病者40例(74%);入院初期隨機(jī)血糖波動(dòng)在3.9～28.3 mmol/L,平均(13.987±5.176) mmol/L;終末期隨機(jī)血糖波動(dòng)在1.9～18.1 mmol/L,平均(9.561±3.887) mmol/L。收縮壓91～191 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),平均(135.31±22.31) mmHg;舒張壓53～110 mmHg,平均(75.94±12.73) mmHg;BMI( 16.44～31.38) kg/m2,平均(24.06±3.43) kg/m2,其中BMI≥24 kg/m2有28人(51.85%) ,BMI≥28 kg/m2有7人(12.96%);從發(fā)病至死亡時(shí)間為3～58 d,平均(15.85±12.59) d。糖尿病病程1～44年,平均(14.29±10.51)年;吸煙史:共22例(40.74%),全為男性。

2.2臨床表現(xiàn)的特點(diǎn) 54例死亡病例主要累及循環(huán)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng),其中主要臨床癥狀以胸悶(27/54,50%)、氣喘(25/54,46.23%)、咳嗽(16/54,29.63%)、咳痰(14/54,25.93%)、發(fā)熱(11/54,20.37%)、乏力(8/54,14.81%)、意識(shí)不清(8/54,14.81%)等為主。其他一些臨床表現(xiàn)還包括畏寒、腹痛、昏迷、咯血、呼吸困難、黑便、呼吸急促、頭暈、口唇紫紺、胸痛、暈厥等。見表1。

表1 54例T2DM合并COVID-19死亡患者的臨床表現(xiàn)

2.3實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 54例T2DM合并COVID-19死亡患者經(jīng)積極降糖、控制血壓、抗感染、抗病毒、糾正酸堿電解質(zhì)平衡紊亂、部分患者予以輸注成分血、人血白蛋白等綜合治療后,患者死亡前血常規(guī):44.44%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L,62.96%的患者中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥7×109/L,所有患者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均<5×109/L,29.63%的患者血小板≤100×109/L。因患者入院后病情較危重,故血沉、細(xì)胞因子僅有入院初期數(shù)值,血沉[42(22,75)] mm/L,白介素6(IL-6)[52.8(16.18,181.4) pg/ml],白介素8(IL-8)[10.54(11.98,33.15) pg/ml],白介素10(IL-10)[2.11(1,5.05) pg/ml],均較正常范圍升高。

與入院初期檢查結(jié)果相比,54例死亡患者死亡前最后一次血糖、酸堿度、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、白蛋白(ALB)、球蛋白明顯下降。二氧化碳分壓(PCO2)、乳酸(Lac)、乳酸脫氫酶(LDH)、鈉離子(Na)、肌紅蛋白(Myo)、PT、PCT、CRP、DD明顯升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見表2。

表2 54例T2DM合并COVID-19死亡患者入院初期及終末期實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)

2.4影響T2DM合并COVID-19死亡患者危險(xiǎn)因素的 Logistic 回歸分析 將入院初期與終末期的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)指標(biāo)納入單因素分析,并將單因素分析中有意義的指標(biāo)如血糖、PCO2、Lac、LDH、ALB、Na、Myo、PT、PCT、CRP、DD等納入二元Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示PCO2、LDH是影響T2DM合并COVID-19患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 54例T2DM合并COVID-19死亡患者危險(xiǎn)因素二元Logistic回歸分析

2.5胸部CT及痰細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 54例死亡患者中,96.3%(52/54)的患者胸部CT影像學(xué)改變?yōu)殡p肺存在大片斑片狀陰影及磨玻璃樣影,僅3.7%(2/54)的患者表現(xiàn)為單肺發(fā)生病變;22.2%(12/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為纖維條索影,18.5%(10/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀高密度影,11.1%(6/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為實(shí)變影,5.5%(3/54)的患者胸部CT表現(xiàn)為片絮狀模糊影;81.5%(44/54)的患者同時(shí)合并雙肺胸腔積液。

54例患者入院后痰細(xì)菌培養(yǎng)陽性25例(46.3%),其中44%痰菌陽性患者細(xì)菌種類數(shù)≥2種。合并感染最多的細(xì)菌為鮑曼不動(dòng)桿菌11例(44%),且藥敏試驗(yàn)提示對(duì)大多數(shù)抗生素耐藥。其他以銅綠假單胞菌8例(32%),肺炎克雷伯桿菌5例(20%),金黃色葡萄球菌4例(16%),嗜麥芽窄食單胞菌4例(16%)感染為主,其他感染的細(xì)菌還包括陰溝腸桿菌、粘質(zhì)沙雷菌、奇異變形菌、屎腸球菌等;痰真菌培養(yǎng)陽性者8例(14.8%),50%為白色念珠菌,37.5%白假絲酵母菌,25%同時(shí)合并≥2種真菌感染,其他感染的真菌還包括光滑念珠菌、曲霉菌。

2.654例T2DM合并COVID-19患者的診療情況及死亡原因 入院后積極降糖、控制血壓、糾正酸堿及電解質(zhì)平衡紊亂、抗病毒、抗細(xì)菌及抗真菌感染、激素應(yīng)用、保肝、護(hù)腎、部分病人予以輸注人血白蛋白及成分血、營養(yǎng)支持、鎮(zhèn)靜等綜合性治療,在終末期均予以血管活性藥物維持血壓,大部分患者輔以有創(chuàng)機(jī)械通氣或無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療,部分患者予以應(yīng)用連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)。

呼吸衰竭為直接死亡原因者占33.3%(18/54),多臟器功能衰竭者占20.4%(11/54),肺部重癥感染者占18.5%(10/54),呼吸心跳驟停者占7.4%(4/54),急性冠脈綜合癥者占5.6%(3/54),心力衰竭者占3.7%(2/54),間質(zhì)性肺炎者占1.9%(1/54),冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病者占1.9%(1/54),感染性休克者占1.9%(1/54),中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者占1.9%(1/54),大面積腦梗死者占1.9%(1/54),消化道穿孔者占1.9%(1/54)。

3 討 論

COVID-19與糖尿病之間的關(guān)系較為復(fù)雜,可以相互促進(jìn),互為風(fēng)險(xiǎn)因素。糖尿病患者由于存在血脂、血糖等代謝紊亂,致吞噬細(xì)胞活性、中性粒細(xì)胞趨化功能、T細(xì)胞功能等固有免疫及適應(yīng)性免疫應(yīng)答均降低[6-8],容易合并感染。并且SARS-CoV-2感染還可能會(huì)誘發(fā)新發(fā)糖尿病,其相關(guān)作用機(jī)制及疾病演變規(guī)律目前仍處于探索階段。故對(duì)已有的臨床死亡病例進(jìn)行深入歸納總結(jié)及剖析研究,具有一定的臨床意義。

本組病例臨床癥狀主要以胸悶氣喘為首發(fā)癥狀,其他癥狀還主要包括咳嗽、咳痰、發(fā)熱等呼吸系統(tǒng)疾病的常見癥狀。并且本組病例入院時(shí)病情較重,入院查胸部CT有96.3%的患者胸部CT影像學(xué)改變?yōu)殡p肺存在大片斑片狀陰影及磨玻璃樣影,其次為條索影、結(jié)節(jié)影、實(shí)變影,與相關(guān)研究結(jié)果一致[9-10]。其中有81.5%的患者存在雙側(cè)胸腔積液,這也可能是患者首發(fā)癥狀為胸悶氣喘而不是咳嗽、發(fā)熱,與相關(guān)研究不一致的原因之一[9, 11-12]。并且由于高齡、免疫力低下患者易合并肺部感染,且老年性肺炎常缺乏典型的呼吸道癥狀[13]。本組病例死亡患者平均年齡為(74.31±10.64)歲,其中年齡≥60歲者47例,占死亡總?cè)藬?shù)的87%。高齡患者通常由于合并癥多,臟器功能衰竭,同時(shí)免疫力低下易發(fā)感染,而導(dǎo)致重癥感染多,病死率高。中國疾病預(yù)防控制中心通過對(duì)72314例病例分析總結(jié)提示,隨著年齡的升高病死率不斷上升,年齡≥80歲以上者病死率可達(dá)14.8%,并且既往有基礎(chǔ)疾病者病死率增加,糖尿病患者合并COVID-19病死率為7.3%,高血壓患者合并COVID-19病死率為6%[14]。除年齡之外合并基礎(chǔ)疾病多也是造成病死率高的原因之一,本組病例中有92.6%的患者合并其他基礎(chǔ)疾病,其中合并2種及以上基礎(chǔ)疾病者占74%,依次為高血壓(81.5%)、冠心病(33.3%)等,與朱暉等[11]、陸文峰等[15]研究結(jié)果一致。分析原因可能與糖尿病患者體內(nèi)的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2 (ACE2)水平高于一般人群[16],ACE2與SARS-CoV-2具有較高的結(jié)合親和力,使SARS-CoV-2進(jìn)入宿主細(xì)胞并在多個(gè)部位廣泛表達(dá)[17],導(dǎo)致這些組織更易遭受SARS-CoV-2的攻擊,從而導(dǎo)致多器官功能衰竭的發(fā)生,同時(shí)這也可能是導(dǎo)致COVID-19患者癥狀出現(xiàn)多樣化的原因[18]。本組病例多為高齡、T2DM且合并基礎(chǔ)疾病多,合并COVID-19后易導(dǎo)致各臟器功能更難維持,進(jìn)而更容易造成多器官功能衰竭的發(fā)生,而引起患者發(fā)生死亡。

在實(shí)驗(yàn)室檢查方面, PH、RBC、ALB、球蛋白降低,血糖、PCO2、Lac、LDH、Na、Myo、PT、PCT、CRP、D-D升高是T2DM合并COVID-19患者的危險(xiǎn)因素,與張煒宗等[19]的研究部分是一致的,張煒宗等結(jié)果還表明淋巴細(xì)胞減少及IL6升高與COVID-19的不良預(yù)后相關(guān),可能因淋巴細(xì)胞表達(dá)SARS-CoV-2 受體而被病毒直接攻擊和炎癥因子水平的升高如IL-6誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞的凋亡有關(guān)。本組病例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均<5×109/L,IL-6水平較正常范圍明顯升高為[52.8(16.18,181.4) pg/ml],但卻不是T2DM合并COVID-19患者的危險(xiǎn)因素,導(dǎo)致結(jié)果不一致的原因分析可能與本組病例樣本量小,并且由于患者入院時(shí)病情較重,相關(guān)炎癥因子只有入院初期指標(biāo)而未能與終末期進(jìn)行對(duì)比有關(guān)。相關(guān)研究表明NLR也可以預(yù)測疾病的進(jìn)展并與COVID-19的死亡率獨(dú)立相關(guān)。在COVID-19感染后淋巴細(xì)胞減少,特別T細(xì)胞和NK細(xì)胞明顯減少,而B細(xì)胞則處于較低水平; COVID-19感染后可溶性二聚體細(xì)胞因子(IFN-γ)防御機(jī)制受損,病理性中性粒細(xì)胞增多,過度激活免疫系統(tǒng),導(dǎo)致NLR的增加[20]。本組病例終末期NLR雖較入院初期升高[13.11(5.75, 21.58) vs 8.87(7.38, 23.69)],但卻不是T2DM合并COVID-19患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與仇玄等[21]研究結(jié)果不一致,考慮與本組病例樣本量較小有關(guān)。

冠狀病毒感染后糖耐量正?；颊哐巧?糖尿病患者的空腹血糖會(huì)更高[22]。而血糖水平的升高可直接增加SARSCoV-2復(fù)制,由于免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)的失調(diào),可能會(huì)引起致命的并發(fā)癥[23-24]。本組病例入院初期血糖水平為(13.987±5.176) mmol/L,較終末期明顯升高。相關(guān)研究證實(shí),非危重病例入院時(shí)血糖水平升高是進(jìn)展為危重甚至死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[25-26]。提示冠狀病毒感染后血糖水平升高,而較高的血糖水平與COVID-19不良預(yù)后相關(guān)。本組病例中96.3%的糖尿病患者因病情危重入住我院重癥監(jiān)護(hù)室,為避免因高血糖引起急性并發(fā)癥,大多數(shù)患者應(yīng)用胰島素降糖治療; 25.92%的患者入院前即應(yīng)用胰島素治療,有研究表明接受胰島素治療的個(gè)體感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)高于非胰島素治療的個(gè)體(OR:1.43; 95%CI:1.34-1.52)[27]。應(yīng)用胰島素治療增加SARS-CoV-2感染者的死亡[28],可能與其易引起低血糖相關(guān)。臨床中不僅要防治高血糖引起的急性并發(fā)癥,還要在應(yīng)用胰島素降低血糖的同時(shí)加強(qiáng)血糖監(jiān)測,避免低血糖的發(fā)生,進(jìn)而減少患者不良預(yù)后甚至死亡的發(fā)生。

本研究結(jié)果還提示PCO2、LDH升高是T2DM合并COVID-19患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)研究表明機(jī)體感染COVID-19后可以出現(xiàn)呼吸困難、肺炎的相關(guān)癥狀,導(dǎo)致PO2降低,進(jìn)而造成組織缺氧,最終發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征[29-30],危重癥患者由于肺的不均一性也會(huì)引起肺泡的死腔增加,進(jìn)而引起二氧化碳潴留[31]。對(duì)于呼吸衰竭的患者來說,盡早行氣管插管有創(chuàng)呼吸支持治療對(duì)于延緩或減少多器官功能衰竭是有益的。本組患者入院初期PO2及終末期PO2并未顯著降低,考慮與大部分患者應(yīng)用呼吸機(jī)治療有關(guān)。終末期PCO2較入院初期顯著升高,考慮PCO2升高可能也是造成患者病情惡化加速患者死亡的危險(xiǎn)因素之一。選擇正確的呼吸支持治療措施提高PO2,以及出現(xiàn)呼吸衰竭后對(duì)呼吸機(jī)的應(yīng)用時(shí)機(jī)的準(zhǔn)確把握,對(duì)于降低COVID-19患者的病死率有積極作用。LDH廣泛存在于各種組織中,是糖酵解反應(yīng)中重要的酶系。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)LDH的升高是T2DM合并COVID-19患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與以往研究結(jié)果一致[32-33]。COVID-19患者循環(huán)中LDH明顯升高,LDH的升高可以明顯造成肺部損傷,引起間質(zhì)性肺損傷,最終導(dǎo)致呼吸窘迫綜合征,甚至死亡[33]。

在臨床工作中對(duì)于T2DM合并COVID-19患者如出現(xiàn)PH、RBC、ALB、球蛋白降低,血糖、PCO2、Lac、LDH、Na、Myo、PT、PCT、CRP、D-D升高,尤其是PCO2、LDH升高時(shí),應(yīng)警惕病情惡化的可能,及早予以抗感染、抗病毒、應(yīng)用免疫球蛋白、補(bǔ)充白蛋白,出現(xiàn)呼吸窘迫時(shí)及早予以機(jī)械通氣、必要時(shí)予以CRRT等相關(guān)治療,以改善患者的不良預(yù)后。

本研究的局限性在于:患者入院時(shí)病情危重,致使炎癥細(xì)胞因子僅收錄入院初期數(shù)值,未能與終末期進(jìn)行對(duì)比,并且因大部分患者為危重癥導(dǎo)致未能充分安排復(fù)查胸部CT。本研究收錄的病人數(shù)有限,最新流調(diào)顯示中國人糖尿病患病率已達(dá)12.8%,故未來應(yīng)該開展更多、更大樣本量的研究去探索T2DM合并COVID-19的具體機(jī)制,為臨床治療提供更有價(jià)值、更可靠的參考信息。