163例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者隨訪結(jié)果分析

董整榮,陶千山,沈元元,董 毅

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 血液科,安徽 合肥 230601)

急性早幼粒細(xì)胞白血病(Acute promyelocytic leukemia, APL)是急性髓系白血病的特殊亞型,其特征是t(15;17)(q22;q12)易位,導(dǎo)致早幼粒細(xì)胞白血病(PML)基因和維A酸受體(RARα)基因(PML-RARα)的融合。APL總體發(fā)病率較低,占成人AML病例5%～8%[1],臨床上以嚴(yán)重的出凝血障礙為突出特點(diǎn),起病兇險(xiǎn),早期死亡率高。在過去的30年里,APL已經(jīng)從一種高度致命的疾病轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N高度可治愈的疾病,APL的完全緩解率升至90%以上,5年無進(jìn)展生存期(Progression free survival, PFS)和總生存期(Overall survival,OS)均在80%以上。但治愈所有APL患者的道路上仍存在挑戰(zhàn)[2], 5%～10% 患者因早期死亡 (Early death, ED) 或復(fù)發(fā)而治療失敗,有報(bào)道ED率甚至高達(dá)18%[3]。雖然有許多文獻(xiàn)討論APL預(yù)后因素,因?yàn)椴±龜?shù)較少,結(jié)論不一,仍存在較大爭(zhēng)議[4],因此仍需要更好地了解涉及APL的臨床和生物學(xué)因素,進(jìn)一步減少ED,整體提高患者的生存期,現(xiàn)將我院163例APL患者13年隨訪結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié),探討影響APL生存的預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 單中心回顧性研究,對(duì)2010年1月至2022年12月安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院收治新診斷163例APL患者進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床血液學(xué)特征、治療、毒性、并發(fā)癥和預(yù)后。APL的診斷以臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)為基礎(chǔ)。不同意治療、既往曾因任何惡性腫瘤接受過化療或放療的患者被排除在本研究之外。納入患者均根據(jù)診斷時(shí)的總白細(xì)胞(WBC)和血小板(PLT)分為[5]:WBC>10×109/L為高危、中危為PLT≤40×109/L,WBC≤10×109/L,低危為PLT>40×109/L且WBC≤10×109/L。記錄所有患者的基線凝血參數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)和QTc間期。所有參與研究的患者或監(jiān)護(hù)人均獲得知情同意并通過倫理委員會(huì)審核。

1.2治療方案 治療方案參照中國(guó)APL診療指南2018年版[5]。中低危患者選擇無化療方案:維A酸(alltrans retinoic acid, ATRA) 聯(lián)合亞砷酸(arsenic trioxide, ATO),高?；颊哌_(dá)到CR后,給予3～4個(gè)療程的緩解后化療,包括柔紅霉素、去甲氧柔紅霉素、高杉尖杉酯堿單用或聯(lián)合阿糖胞苷。在診斷和治療期間對(duì)患者進(jìn)行支持治療。出血發(fā)生時(shí)給予血小板、新鮮冰凍血漿或冷沉淀,維持纖維蛋白原>1 g/L。在出現(xiàn)分化綜合征的跡象時(shí),患者每12小時(shí)給予10 mg地塞米松,直到體征和癥狀消失,建議暫時(shí)停藥和調(diào)整劑量,以管理與藥物相關(guān)的血液學(xué)和非血液學(xué)毒性[6-7]。

1.3隨訪 通過電話或查看門診或住院病歷來完成隨訪,末次隨訪時(shí)間2023年1月。PFS是指從診斷到疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間,OS的定義是從診斷到最后一次隨訪或死于任何原因的時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床特征 本研究納入有完整資料的163例初治APL患者,血紅蛋白77.7(32.0～143.0) g/L,WBC計(jì)數(shù)14.55(0.23～122.00)×109/L,血小板計(jì)數(shù)29.42(1.0～134.0)×109/L,纖維蛋白1.47(0.20～5.68) mg/dl,PT為13.87(9.60～0.80) s,APTT為28.27(16.50～57.60) s,大于60歲患者占14例(8.6%),148例(90.8%)患者達(dá)到了完全緩解,附加染色體核型 ( Additional chromosomal abnormalities, ACA) 患者23例,其中復(fù)雜核型8例,其他常見ACA有+8、der(15)、-7、-6、del(6)、i(17q)、+9、del(16)、add(9)(p23)、add(17)(q21)、+15等。Fms樣酪氨酸激酶3基因(Fms-like tyrosine kinase 3 gene, FLT3-ITD)是最常見的突變,其他特征見表1。

表1 患者臨床特征

2.2ED患者的臨床特征 未達(dá)到CR患者15例,其中ED患者13例,因此ED是影響患者療效的主要因素。將所有患者根據(jù)是否發(fā)生早期死亡分成兩組,ED患者年齡高于非ED組(P<0.01);WBC計(jì)數(shù)顯著高于非ED組(P=0.004) ;高危組ED比例顯著增加(P=0.001),見表2。

表2 早期死亡患者的臨床特征

2.3患者生存分析 隨訪截至2023年1月,中位隨訪時(shí)間為42.5(0.1～156)月,5年的PFS為73.3%,OS率79.5%,中位PFS及OS均未達(dá)到,見圖1～2。

圖1 患者無進(jìn)展生存

圖2 患者總生存

2.4影響APL患者PFS和OS的單因素分析 對(duì)APL患者PFS及OS進(jìn)行單因素分析,ACA、FLT3突變、危險(xiǎn)分層、性別不影響患者生存。年齡對(duì)PFS(P<0.01)和OS(P<0.01)產(chǎn)生影響,治療方案影響患者OS(P=0.021),見表3。

表3 影響APL患者 PFS及OS單因素分析

2.5影響APL患者PFS和OS的多變量分析 將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素分析,僅年齡是影響PFS(P<0.01)和OS(P<0.01)獨(dú)立預(yù)后因素,而治療方案對(duì)PFS(P=0.213)和OS(P=0.097)無影響。

3 討 論

通過13年的隨訪,本研究表明APL患者發(fā)病中位年齡35歲,小于14歲患者26例,大于60歲患者14例,同時(shí)發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng),是嚴(yán)重威脅中青年健康的惡性疾病之一[8]。在過去20年中,由于ATRA和ATO等藥物的應(yīng)用、診斷工具、分子監(jiān)測(cè)、支持性治療的改進(jìn),APL的生存取得了顯著的進(jìn)步,成了AML中最可能治愈的亞型[9],本研究5年P(guān)FS為73.3%,5年OS為79.5%,中位PFS及OS均未達(dá)到,較部分文獻(xiàn)報(bào)道略低[4],可能與失訪較多有關(guān)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)影響ALP患者生存的因素越來越多,因?yàn)槠浒l(fā)病率較低,各中心報(bào)道尚不統(tǒng)一[10-14]。

APL是一種高度可治愈的疾病,但ED挑戰(zhàn)仍然存在,而且在ATRA加ATO時(shí)代,真實(shí)世界的數(shù)據(jù)很少。本研究從2010-2022年,共有163名APL患者,雖然經(jīng)歷治療方式改變,APL患者的OS和PFS顯著改善,早期死亡率沒有顯著下降。值得注意的是,年齡較大和WBC計(jì)數(shù)較高可以確定ED率極高,也代表這兩種情況都是治愈所有患者的障礙[15]。也有發(fā)現(xiàn)ED患者中PT、APTT和D-二聚體升高,纖維蛋白原水平較低,但僅觀察到了危險(xiǎn)分層和出血史與凝血參數(shù)的相關(guān)性,但僅僅血小板計(jì)數(shù)和白細(xì)胞計(jì)數(shù)與ED相關(guān),然而,凝血參數(shù)沒有觀察到與ED相關(guān)性[16]。本研究中ED組纖維蛋白原水平降低,但與非ED組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但無論出血癥狀如何,在診斷疑似APL患者時(shí)都必須檢查凝血參數(shù),除早期使用ATRA外,還應(yīng)輸注新鮮冷凍血漿,減少出血導(dǎo)致死亡。治療模式的演變可以降低ED率,改善臨床結(jié)果,并使患者免受化療的毒性。APL對(duì)蒽環(huán)類藥物的敏感性,使這種致命的疾病可以治愈,但死亡率很高。ATRA-ATO提高了生存率,但回顧性研究發(fā)現(xiàn)早期死亡仍然是個(gè)問題[17]。Nauffal等[18]也報(bào)道了ATRA的應(yīng)用時(shí)機(jī)和ED之間缺乏關(guān)系,這表明患者其他相關(guān)因素影響不良的早期結(jié)局?？紤]到當(dāng)前ATO+ATRA時(shí)代的復(fù)發(fā)率非常低,現(xiàn)在應(yīng)該修改生存風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,以專注于ED而不是復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。這些高風(fēng)險(xiǎn)和極高風(fēng)險(xiǎn)組包括所有白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于5×109/L的患者以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低但年齡較大的患者,年齡成為預(yù)測(cè)ED的重要因素這一事實(shí)值得深究[19]。眾所周知,年齡是急性白血病發(fā)病機(jī)制和預(yù)后以及凝血系統(tǒng)病理的主要因素,研究衰老對(duì)白血病或凝血系統(tǒng)本身的影響是否有助于增加早期死亡風(fēng)險(xiǎn),這將是一件有趣的事情,可以識(shí)別隱藏在先前歸類為低風(fēng)險(xiǎn)中的高風(fēng)險(xiǎn)患者[20]。如果應(yīng)用積極的針對(duì)老年患者支持性手段,可以挽救這些患者,也許目前指導(dǎo)治療的APL的整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)分層系統(tǒng)應(yīng)該進(jìn)行改良,并關(guān)注ED的風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)糾正將年齡作為重要預(yù)后因素,臨床工作中如果使用白細(xì)胞計(jì)數(shù)分層,應(yīng)與年齡相關(guān)。如何進(jìn)一步因此降低ED,是我們需要思考的問題,早診斷早治療,疾病早期盡量減少化療藥物使用,高齡及高?；颊邞?yīng)用更加積極的支持性手段和精細(xì)的檢測(cè)手段。此外,感染是白血病患者最常見的并發(fā)癥和死亡危險(xiǎn)因素[21],加強(qiáng)防控等措施或許對(duì)減少ED有所幫助。

其次,爭(zhēng)議較大的是合并FLT3-ITD突變與ACA對(duì)預(yù)后的影響。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,包括60例APL患者,發(fā)現(xiàn)FLT3-ITD是5年P(guān)FS的獨(dú)立不良因素,ACA是5年OS的獨(dú)立不良因子,在化療加ATRA治療的APL患者中,FLT3-ITD和ACA與較差的OS和PFS結(jié)果相關(guān)[22]。有文獻(xiàn)指出FLT3-ITD突變不影響以ATO和ATRA為基礎(chǔ)的方案治療成人APL患者的生存結(jié)果[23]。有報(bào)道APL患者ACA陽性率31.6%,接受化療加ATRA治療,無和有ACA在CR(分別為92.3%和66.7%,P=0.025)、3年OS(分別為92%和65.0%,P=0.017)和3年P(guān)FS(81.4%和44.4%,P=0.024)方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[24]。有研究對(duì)僅接受ATO治療的患者進(jìn)行了匯總分析,以確定ACA和(或)復(fù)雜核型的預(yù)后重要性,證明了僅僅攜帶復(fù)雜核型ACA的患者的生存率較低(P=0.002),但總體ACA患者無影響(P=0.142)[23]。本研究發(fā)現(xiàn)ACA陽性率(14.1%)及FLT3-ITD突變率(11.7%)遠(yuǎn)低于其他文獻(xiàn)[25],對(duì)APL患者的PFS與OS進(jìn)行單因素與多因素分析時(shí),并未觀察FLT3-ITD突變及ACA對(duì)預(yù)后產(chǎn)生不利影響,前期也做過報(bào)道[26]。目前文獻(xiàn)結(jié)果的差異性可能與病例數(shù)較少或選擇治療方案的差異性有關(guān),仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

再者,治療方式的改變對(duì)預(yù)后的影響。中國(guó)APL診療指南推薦中低?；颊咭话悴捎肁TRA-ATO的無化療方式,高危患者加用鞏固化療[5],與ATRA-ATO加化療相比,ATRA-ATO在高危APL中的療效仍然未知。一項(xiàng)隨機(jī)的多中心非劣效性III期研究,以比較ATRA-ATO和ATRA-ATO加化療在新診斷的所有風(fēng)險(xiǎn)APL中的療效,患者被分配接受ATRA-ATO誘導(dǎo)、鞏固和維持,或ATRA-ATO加化療誘導(dǎo),然后接受3個(gè)周期的鞏固治療,并用ATRA-ATO維持治療。在非化療組中,使用羥基脲來控制白細(xì)胞增多,兩組完全緩解率均為97%。在所有風(fēng)險(xiǎn)分層患者中,非化療組和化療組的2年無病生存率分別為98%和97%(P=0.62),高?；颊叻謩e為94%和87%(P=0.52),研究表明,ATRA-ATO在治療所有風(fēng)險(xiǎn)APL患者方面具有與ATRA-ATO加化療相同的療效[27]。另外有研究評(píng)估ATRA-ATO的無化療應(yīng)用于高危APL,結(jié)果發(fā)現(xiàn)2年的DFS和OS分別為94%和100%,所有患者在鞏固期結(jié)束時(shí)均達(dá)到了完全的分子緩解[28]。有報(bào)道阿糖胞苷聯(lián)合伊達(dá)比星加ATRA的標(biāo)準(zhǔn)化療方案并未改善高危APL患者的治療結(jié)局,就治療相關(guān)并發(fā)癥和死亡率或治療結(jié)局而言,蒽環(huán)類藥物加ATRA加阿糖胞苷不如ATO加ATRA[29]。本研究中聯(lián)合化療患者78例(47.9%),其中高?；颊?9例,低中危患者49例,因?yàn)槠渌蛩?1例高?；颊邲]有遵循指南聯(lián)合化療,但多因素Cox回歸分析APL患者是否加用化療不影響PFS及OS,與文獻(xiàn)報(bào)道一致[27-28]。因此在低風(fēng)險(xiǎn)患者中,APL經(jīng)ATRA和ATO治療后,大部分患者可以治愈,在高危患者中,盡量減少化療已被證明是可行的。

綜上所述,年齡和風(fēng)險(xiǎn)分層是導(dǎo)致APL患者早期死亡的影響因素,高齡是APL患者不良PFS和OS的獨(dú)立影響因素,患者危險(xiǎn)度分層應(yīng)考慮加入年齡因素,而FLT3-ITD突變、ACA及是否加用化療對(duì)APL患者的ED、ORR以及長(zhǎng)期生存沒有產(chǎn)生影響,高危APL患者減少化療是可行的。