血清胱抑素C水平與非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的關(guān)系

李 華,陳建軍,未紀(jì)濤,張 旗

(保定市第一中心醫(yī)院 心內(nèi)二科,河北 保定 071000)

冠狀動(dòng)脈(冠脈)疾病包括阻塞性和非阻塞性病變,冠脈狹窄≥50%以上診斷為阻塞性病變,狹窄<50%診斷為非阻塞性病變。有證據(jù)表明,有心肌缺血癥狀擇期行冠脈造影的冠心病患者中有高達(dá)62%冠脈病變顯示是非阻塞性病變[1-2]。多項(xiàng)研究表明,與冠脈正常的人群比較,非阻塞性冠脈病變患者的主要心血管事件(MACE)的風(fēng)險(xiǎn)升高[3-4],但目前對(duì)該疾病的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及診療仍不完善且國(guó)內(nèi)鮮少報(bào)道。研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C水平與冠心病的發(fā)生、進(jìn)展及預(yù)后密切相關(guān),是預(yù)測(cè)冠心病發(fā)生和嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5-6]。本研究通過(guò)比較冠脈正常和非阻塞性冠脈病變老年患者的血清胱抑素C水平,擬探討胱抑素C與非阻塞性冠脈疾病的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2021年6-12月于我院心內(nèi)科住院的疑似冠心病的老年患者331例,平均年齡(64.68±8.47)歲,在主治醫(yī)師評(píng)估后需行冠脈造影檢查明確診療。根據(jù)冠脈造影結(jié)果,分為冠脈正常組和非阻塞性冠脈病變組。非阻塞性冠脈病變是指經(jīng)造影證實(shí)至少一支冠脈直徑狹窄<50%。排除標(biāo)準(zhǔn):急性心肌梗死、既往有冠脈介入及冠脈旁路移植術(shù)病史、嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重感染、惡性腫瘤的患者。所有患者填寫知情同意書,本研究得到本院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2研究方法 收集患者的一般臨床資料,包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病家族史等。抽取患者清晨空腹血檢測(cè)血常規(guī)、血糖、血脂、胱抑素C,應(yīng)用日本HITACH17600-110大型自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血液生化指標(biāo)。冠脈造影檢查均由我院經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師嚴(yán)格按照規(guī)范操作流程完成。根據(jù)冠脈造影結(jié)果分為冠脈正常組(207例)和非阻塞性冠脈病變組(124例)。根據(jù)病變累及的支數(shù)分為單支、雙支及三支病變。采用Gensini積分法[7]對(duì)各支冠脈的狹窄病變進(jìn)行定量評(píng)估,冠脈管徑狹窄≤25%為1分,26%～50%為2分,再乘以病變所在血管節(jié)段的不同系數(shù),各節(jié)段積分之和為總積分。

2 結(jié) 果

2.1基線特征 兩組BMI、血小板、空腹血糖、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、吸煙及冠心病家族史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非阻塞性冠脈病變組年齡、性別構(gòu)成、高血壓率、糖尿病率、高血脂率、胱抑素C水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05或<0.01),見(jiàn)表1。

2.2胱抑素C和冠脈病變支數(shù)、Gensini積分的關(guān)系 在非阻塞性冠脈病變患者中按血管病變支數(shù)進(jìn)行分組,結(jié)果顯示三支病變組其胱抑素C水平較單支病變和雙支病變組水平均明顯升高且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05),見(jiàn)表2。經(jīng)Spearman直線相關(guān)分析,非阻塞性冠脈病變患者中血清胱抑素C水平和Gensini積分呈正相關(guān)(r=0.525,P<0.01)。

表2 不同冠脈病變支數(shù)亞組胱抑素C水平比較

2.3非阻塞性冠脈病變組冠脈造影結(jié)果 存在冠脈慢血流4例(3.2%),冠脈擴(kuò)張性改變5例(4%),心肌橋13例(10.5%)。結(jié)果顯示,3組不同病因的冠脈病變組胱抑素C水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)表3。

表3 不同病因的冠脈病變亞組胱抑素C水平比較

2.4多因素Logistic回歸分析 以非阻塞性冠脈病變?yōu)橐蜃兞?以冠心病危險(xiǎn)因素如性別、年齡、吸煙、高血壓、糖尿病、高血脂及胱抑素C為因子或協(xié)變量,做單因素Logistic回歸分析,將單因素分析有意義的變量引入多因素Logistic回歸模型進(jìn)行分析,顯示年齡、性別、高血脂、胱抑素C是非阻塞性冠脈病變的危險(xiǎn)因素,見(jiàn)表4。

表4 非阻塞性冠脈疾病與臨床指標(biāo)的多元邏輯回歸分析

3 討 論

冠心病是威脅人類健康的主要疾病,具有較高的發(fā)病率和致死率。針對(duì)阻塞性冠脈疾病的治療手段主要是基礎(chǔ)的藥物治療聯(lián)合經(jīng)皮冠脈介入或外科搭橋手術(shù)。近些年研究者發(fā)現(xiàn)臨床上懷疑心肌缺血經(jīng)冠脈造影證實(shí)為非阻塞性冠脈疾病的患者日趨增多[8]。在WISE研究中[9],研究人員發(fā)現(xiàn)約60%的患者因胸痛住院檢查,檢查結(jié)果提示存在心肌缺血證據(jù),但行冠脈造影未發(fā)現(xiàn)存在影響血流動(dòng)力學(xué)的冠脈狹窄阻塞。而對(duì)于這些管腔狹窄在1%～49%通常被告知有“輕微”冠心病的患者并不像我們認(rèn)為的預(yù)后良好,其生存率和冠心病患者相同[10],由于相關(guān)研究較少,對(duì)于該類疾病的診治仍無(wú)正式治療指南。2022年缺血伴非阻塞性冠脈疾病診斷及管理中國(guó)專家共識(shí)[11]對(duì)該病進(jìn)行了分型:①微血管性心絞痛:主要發(fā)病機(jī)制為微血管結(jié)構(gòu)重塑和/或功能障礙導(dǎo)致;②血管痙攣性心絞痛:主要發(fā)病機(jī)制為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及平滑肌細(xì)胞收縮反應(yīng)性增高有關(guān)。2015年進(jìn)行的CONFIRM試驗(yàn)中[12],研究者通過(guò)對(duì)5712例冠脈CT結(jié)果為正常和4706例冠脈CT結(jié)果為非阻塞性冠脈病變的患者跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn),每增多一個(gè)狹窄部位(1%～49%),即可增加6%的死亡風(fēng)險(xiǎn),狹窄部位越多,風(fēng)險(xiǎn)越高。相似地,近期一項(xiàng)研究[13]發(fā)現(xiàn)與冠脈CT結(jié)果正常患者相比,冠脈CT為非阻塞性病變患者其冠脈事件(死亡、非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和血運(yùn)重建)風(fēng)險(xiǎn)增加2倍。研究者還發(fā)現(xiàn)基礎(chǔ)的他汀治療可顯著降低非梗阻性冠脈疾病患者的死亡率。由此看來(lái),對(duì)于該類人群也應(yīng)當(dāng)制定積極的防治策略及合理的藥物治療。

胱抑素C是內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑,參與細(xì)胞內(nèi)外蛋白水解調(diào)控使細(xì)胞免受不適當(dāng)內(nèi)源性或外源性蛋白的水解,在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中起到保護(hù)性作用[14]。文獻(xiàn)報(bào)道,缺乏胱抑素C會(huì)導(dǎo)致組織蛋白酶活性增強(qiáng)進(jìn)而促進(jìn)微血管形成、平滑肌細(xì)胞凋亡以及白細(xì)胞黏附和增殖來(lái)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加速動(dòng)脈粥樣進(jìn)展[15]。大規(guī)模流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素C是疑似冠心病患者[16]、非ST段抬高型急性冠脈綜合征[17]及ST段抬高型心肌梗死患者[18]中心血管事件和死亡率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。而在非阻塞性冠脈病變患者中,胱抑素C水平又是如何變化引起了我們研究的興趣。本研究結(jié)果顯示,非阻塞性冠脈病變組胱抑素C水平明顯高于冠脈正常組,在校正了年齡、性別及傳統(tǒng)冠心病高危因素后,血清胱抑素C水平仍是其獨(dú)立危險(xiǎn)因素,與Imai等[19]研究結(jié)果一致。在非阻塞性冠脈疾病患者中,冠脈三支病變組其胱抑素C水平最高,且胱抑素C與Gensini積分之間存在正相關(guān),提示胱抑素C水平越高,冠脈病變?cè)街?。其可能機(jī)制是在非阻塞性冠脈病變處,受損的內(nèi)皮細(xì)胞釋放有活性的組織蛋白酶降解細(xì)胞外基質(zhì),而胱抑素C為抑制上述蛋白酶的過(guò)度表達(dá)促進(jìn)機(jī)體合成更多的胱抑素C從而導(dǎo)致血清胱抑素C水平升高,所以胱抑素C可以作為早期心血管受損的靈敏指標(biāo)。

總之,老年非阻塞性冠脈病變患者存在高水平的胱抑素C且伴有Gensini積分升高。有關(guān)非阻塞性冠脈疾病發(fā)病機(jī)制和病理生理資料有限,盡管基礎(chǔ)和臨床研究顯示氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能不全和早期可逆性粥樣硬化過(guò)程之間有潛在的聯(lián)系[20],但還需更多的研究以提高臨床醫(yī)生對(duì)該疾病的重視。冠脈非阻塞性病變的非粥樣硬化因素主要包括冠脈微血管功能障礙、冠脈痙攣和自發(fā)夾層[21]。越來(lái)越多的研究表明冠脈微血管功能障礙是非阻塞性冠心病患者不良結(jié)局的重要因素[22-23]。本研究發(fā)現(xiàn),非阻塞性冠脈病變組有4例存在冠脈慢血流,提示微循環(huán)功能障礙。5例存在冠脈擴(kuò)張性改變,提示血管壁炎性反應(yīng)導(dǎo)致的血管壁結(jié)構(gòu)破壞和重構(gòu)在其發(fā)病中起重要作用。13例存在冠脈肌橋,提示可能存在冠脈痙攣。因此,在未來(lái)的臨床工作中我們需進(jìn)一步探討非阻塞性冠脈疾病的發(fā)病機(jī)制,尋找不同發(fā)病機(jī)制的治療靶點(diǎn),以指導(dǎo)患者個(gè)性化和精準(zhǔn)治療。

本研究存在一定的局限性。本研究選取對(duì)象主要針對(duì)老年人群且納入患者人數(shù)較少,同時(shí)研究對(duì)象未進(jìn)行遠(yuǎn)期跟蹤隨訪等,因此對(duì)于該結(jié)論仍需大規(guī)模多中心隨訪研究進(jìn)一步證實(shí)。