單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值、紅細(xì)胞分布寬度、尿酸與冠心病患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的相關(guān)性

魏宇涵,趙亞楠, 張桂彬,吳雨晴,董博華,扈家源,楊文琦

(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)三科,河北 唐山 063000)

冠狀動脈粥樣硬化型心臟病(Coronary heart disease,CHD)是常見的心腦血管疾病之一,其發(fā)病機(jī)制是冠狀動脈在出現(xiàn)動脈粥樣硬化的病理生理基礎(chǔ)上,發(fā)生管腔狹窄或完全堵塞,造成冠狀動脈供血不能滿足心肌代謝的需要,引起心肌細(xì)胞缺血缺氧,甚至壞死[1]。在動脈粥樣硬化這一病理生理過程中,炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝起著重要的相互作用[2]。近年來發(fā)現(xiàn)的新型炎癥指標(biāo)單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇比值(neutrophil-to-high density lipoprotein cholesterol ratio,NHR)備受國內(nèi)外關(guān)注,單核細(xì)胞是主要促炎因子的來源,它可在動脈壁內(nèi)轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,進(jìn)而吞噬氧化掉低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C),形成富含脂質(zhì)的泡沫細(xì)胞,促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展;而與之作用相反的HDL-C可在一定程度上延緩動脈粥樣硬化的發(fā)生,因此兩者比值可綜合反映促動脈硬化和抗動脈硬化的程度[3]。紅細(xì)胞分布寬度(Red blood cell distribution width, RDW)可反映外周紅細(xì)胞體積大小的差異性,研究發(fā)現(xiàn),其也可反映機(jī)體氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)的狀態(tài),與冠狀動脈病變程度密切相關(guān)[4]。血清尿酸(Serum uric acid,SUA)是機(jī)體嘌呤氧化代謝的最終產(chǎn)物,已有研究證實(shí),SUA水平過高也可加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程,甚至增加心血管事件發(fā)生的風(fēng)險[5]。有研究發(fā)現(xiàn),SUA是女性患CHD的獨(dú)立危險因素,而當(dāng)SUA水平大于357mmol/L時,就可作為冠狀動脈疾病的獨(dú)立危險因素[6]。上述指標(biāo)均與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān),因此本研究借助單因素分析及多因素Logistic回歸性分析方法,旨在分析CHD患者血清中MHR、RDW、SUA水平與CHD患者冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系,為CHD患者的臨床診斷提供參考價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 將2022年2月至2023年2月華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院心內(nèi)三科收治的358例患者為研究對象。其納入標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡≥18歲,男女不限;②正常對照組為冠狀動脈造影顯示無狹窄的患者。 ③冠心病組經(jīng)冠狀動脈造影檢查,確診為冠心病。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他嚴(yán)重心臟疾病;②嚴(yán)重肝、腎等臟器功能不全;③合并惡性腫瘤或結(jié)締組織病;④嚴(yán)重感染、精神疾病、器官移植受者等。⑤妊娠期或哺乳期女性。⑥服用對尿酸表達(dá)及代謝有影響的藥物。 所有研究對象均簽署知情同意書,本研究經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。

1.2臨床資料 一般資料收集包括研究對象的性別、年齡、體重指數(shù)(body mass index,BMI)、高血壓病史、糖尿病病史、腦血管病史、吸煙史等;實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)收集為患者入院后24小時內(nèi)抽取患者空腹外周靜脈血行血常規(guī)和血生化檢查,所得指標(biāo)包括:中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(neutrophils count,NEU)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(lymphocyte count,LYM)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)(monocyte count,MON)、HDL-C、LDL-C、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、肝腎功能等。

1.3Gensini評分標(biāo)準(zhǔn)及分組 根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果采用Gensini評分評估冠狀動脈狹窄程度, 分別記為1分(0～25%)、2分(26%～50%)、4分(51%～75%)、8分(76%～90%)、16分(91%～99%)、32分(100%)。根據(jù)狹窄部位分為左主干(5分)、左前降支或回旋支近段(2.5分)、左前降支中段(1.5分)、左前降支及回旋支中、遠(yuǎn)段(1分)、左前降支第一對角支(1分)、第二對角支、回旋支后側(cè)支(0.5分)、右冠狀動脈(1分)、后降支(1分)。狹窄程度與狹窄部位的評分乘積為病變積分,所有病變積分相加為最終每位患者的Gensini總分。根據(jù)Gensini總分將冠狀動脈病變程度分為輕度狹窄組(Gensini總分≤18),中度狹窄組(1840)。正常對照組為冠狀動脈造影顯示無狹窄的患者。

2 結(jié) 果

2.1一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 正常對照組與冠心病組年齡、BMI、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),TG、HDL-C 、RDW、SUA、MHR等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 在不同狹窄程度分組中HDL-C隨冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的增加而下降,而RDW、SUA、MHR則隨冠狀動脈狹窄程度增加而增加。見表1～2。

表2 3亞組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.2Spearman相關(guān)性分析 CHD患者冠狀動脈病變程度與MHR、RDW、SUA水平均呈正相關(guān)(P<0.05),與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05),見表3。

表3 CHD患者冠狀動脈狹窄程度與生化指標(biāo)的Spearman相關(guān)性分析

2.3二元Logistic回歸分析 以一般資料比較中有差異的變量為自變量(因HDL-C與MHR存在共線情況故排除),以Gensini總分為因變量(賦值:1=≤40分,2=>40分)進(jìn)行二元Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高分組的MHR水平是低分組的44.262倍(P<0.05,OR=44.262),高分組的RDW水平是低分組的3.728倍(P<0.01,OR=3.728),高分組的SUA水平是低分組的1.020倍(P<0.01,OR=1.020),見表4。

表4 Gensini總分與相關(guān)指標(biāo)的Logistic回歸分析

2.4RDW、SUA、MHR的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示, MHR的AUC為0.611[95%CI(0.542,0.680),P<0.01];RDW的AUC為0.778[95%CI(0.721,0.835),P<0.01];SUA的AUC為0.769[95%CI(0.714, 0.823),P<0.01];利用約登指數(shù)求得最大敏感度和特異度,對應(yīng)MHR、RDW、SUA的截?cái)嘀捣謩e為0.255、12.95、336.5,此時對應(yīng)MHR的敏感度為92.4%,特異度26%;RDW的敏感度為57.6%,特異度83.2%;SUA的敏感度為90.2%,特異度52%。見圖1。

圖1 RDW、SUA、MHR的診斷價值的ROC曲線圖

3 討 論

CHD是全球范圍內(nèi)發(fā)病率和致死率較高的疾病,已經(jīng)對我國居民的生命健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。隨著當(dāng)前社會節(jié)奏步伐的加快,人們的健康管理并未得到重視,使CHD發(fā)生的風(fēng)險也隨之增加[7]。CAG是目前CHD診斷的金標(biāo)準(zhǔn),能夠?qū)跔顒用}病變部位和狹窄程度做出客觀評價,但由于其為有創(chuàng)操作,存在一些并發(fā)癥和局限性,因此探索一些非侵入性診斷性生物標(biāo)志物可幫助CHD的預(yù)測診斷[8]。眾所周知,CHD的主要病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化,而炎癥反應(yīng)貫穿整個動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程[9]。

MHR作為一種新型炎癥標(biāo)志物,它是由單核細(xì)胞與HDL-C的比值組成,能更好地反映機(jī)體炎癥狀況,與氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能有著密切關(guān)系[10]。單核細(xì)胞是具有廣泛功能的活躍細(xì)胞群體,是免疫系統(tǒng)中不可或缺的一環(huán),它能促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生,加速動脈粥樣硬化的進(jìn)程[11]。而HDL-C,則是醫(yī)學(xué)界一致認(rèn)可的抗動脈粥樣硬化因子,它富含異質(zhì)脂蛋白顆粒,是一種天然抗氧化劑,可通過增加抗氧化劑釋放、增加膽固醇消耗、促使膽固醇外流及誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)等,發(fā)揮抗冠狀動脈粥樣硬化的作用[12-13]。在本研究分析結(jié)果中,同樣提示HDL-C水平與冠狀動脈狹窄程度呈負(fù)相關(guān)。已有研究證實(shí),MHR可協(xié)助鑒別非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者經(jīng)介入術(shù)后發(fā)生慢血流/無復(fù)流的風(fēng)險[14]。在關(guān)于高血壓的一項(xiàng)研究中,證實(shí)MHR在初診高血壓人群的數(shù)值高于健康人群。有學(xué)者在NSTEMI及ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的研究中發(fā)現(xiàn),MHR是NSTEMI的預(yù)后獨(dú)立危險因素,與MACE事件的發(fā)生存在相關(guān)性,另外MHR也可幫助STEMI的早期風(fēng)險評估[15]。有研究表明,MHR是早發(fā)CHD的獨(dú)立危險因子,與CHD的發(fā)生具有相關(guān)關(guān)系,也有研究發(fā)現(xiàn)對于急性冠狀動脈綜合征患者,MHR與冠狀動脈Gensini評分及SYNTAX評分呈正相關(guān),均表明MHR與冠狀動脈的狹窄程度存在相關(guān)關(guān)系。Gensini評分是一種常見的CHD危險分層方法,它根據(jù)冠狀動脈造影結(jié)果客觀地計(jì)算積分,進(jìn)而指導(dǎo)臨床診斷治療及預(yù)后判斷[16]。本研究分析結(jié)果表明,MHR水平隨冠狀動脈狹窄程度的加重而上升,Spearman 相關(guān)性分析顯示,MHR與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)。在二元Logistic回歸中Gensini總分較高的分組MHR水平是低分組的44.262倍,另外ROC曲線顯示,MHR預(yù)測冠狀動脈Gensini評分高低的AUC為0.611,提示MHR高低與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度存在相關(guān)性,證明高M(jìn)HR是冠狀動脈狹窄的獨(dú)立危險因素。因此,在CHD患者中檢測MHR水平可幫助評估冠狀動脈粥樣硬化程度及疾病進(jìn)展。

近年來研究發(fā)現(xiàn)RDW與心血管疾病(如心力衰竭、心肌梗死等)、糖尿病、靜脈血栓栓塞及免疫炎癥反應(yīng)等疾病發(fā)展及預(yù)后相關(guān),可作為預(yù)測粥樣斑塊破裂風(fēng)險及心血管疾病不良預(yù)后的新型標(biāo)志物[17]。它是血常規(guī)檢驗(yàn)中的一個參數(shù),可以反映外周血紅細(xì)胞體積大小異質(zhì)性,常被用于協(xié)助分析血液系統(tǒng)疾病,現(xiàn)也可反映機(jī)體炎癥程度,在多項(xiàng)研究薈萃分析中說明了RDW與機(jī)體炎癥反應(yīng)密不可分。RDW升高預(yù)測預(yù)后不良可能還與紅細(xì)胞的變形能力破壞,影響機(jī)體組織氧化過程相關(guān)[18]。有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)機(jī)體RDW水平升高提示紅細(xì)胞穩(wěn)態(tài)失衡,其機(jī)制可能是炎癥刺激活躍影響紅細(xì)胞的生成、成熟過程,導(dǎo)致紅細(xì)胞增殖加速相關(guān)[19]。研究發(fā)現(xiàn),較高的RDW水平可以反映機(jī)體潛在炎癥情況,其反應(yīng)機(jī)制是由于炎癥反應(yīng)通過減弱鐵代謝、抑制促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生及對促紅細(xì)胞生成素的反應(yīng),或縮短紅細(xì)胞壽命,使RDW水平升高,除此之外,氧化應(yīng)激反應(yīng)也會使紅細(xì)胞受損,減少紅細(xì)胞存活數(shù)量,RDW水平升高[20]。另外有研究發(fā)現(xiàn)RDW與多種傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)密切相關(guān),如高敏C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素6(IL-6)、可溶性轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、可溶性腫瘤壞死因子(TNF)受體Ⅰ、可溶性TNF受體Ⅱ等。本研究結(jié)果顯示,當(dāng)冠狀動脈狹窄程度逐級嚴(yán)重時, RDW水平呈逐漸升高,提示機(jī)體可能處于較高炎癥水平[21]。在做相關(guān)性分析時,相關(guān)系數(shù)為0.56,表示RDW與冠狀動脈狹窄程度呈正相關(guān)。此外,二元Logistic及ROC曲線分析結(jié)果也充分驗(yàn)證了上述結(jié)論,ROC曲線結(jié)果中,RDW預(yù)測患者冠狀動脈病變積分高低的AUC為0.778,預(yù)測性最強(qiáng),通過分析計(jì)算,得出最佳截取值為12.95,敏感度為57.6%,特異度83.2%。

SUA是嘌呤核苷酸代謝產(chǎn)物,當(dāng)機(jī)體脂質(zhì)代謝紊亂時,SUA水平增加提示高尿酸血癥。SUA具有抗氧化、促進(jìn)細(xì)胞氧化活性的功能,對于動脈粥樣硬化的進(jìn)展,在粥樣斑塊形態(tài)改變、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮著關(guān)鍵影響[22]。有研究表明,如果機(jī)體長期處于高SUA狀態(tài),因SUA可激活腎素-血管緊張素系統(tǒng),誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生功能障礙,血管內(nèi)皮功能將會受到損傷,導(dǎo)致血小板聚集加速、增加血栓形成風(fēng)險等;SUA還可通過促進(jìn)活性氧的生成,使LDL-C過氧化,同樣可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞受損,加重CHD的發(fā)生發(fā)展[23]。有研究證實(shí),當(dāng)SUA水平大于309.3 μmol/L時,心血管疾病和CHD的發(fā)病率增加,且較低SUA水平的患者發(fā)病率高300倍[24]。在一項(xiàng)關(guān)于SUA和CHD關(guān)系的研究中顯示患有CHD的患者SUA水平較健康人群高,并表明高SUA水平與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度之間也許存在相關(guān)關(guān)系[25]。本研究結(jié)果顯示,SUA水平隨冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度的增加而上升,重度狹窄組的SUA水平明顯高于輕度、中度組,通過進(jìn)一步Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)SUA水平與不同Gensini總分的高低也有一定關(guān)系,當(dāng)SUA水平每增加一個單位,冠狀動脈病變嚴(yán)重程度風(fēng)險隨之增加[OR: 1.020(95%CI: 1.02～1.029)]。證明高SUA是冠狀動脈嚴(yán)重程度的一個獨(dú)立危險因素。

綜上所述, MHR、RDW、SUA水平與CHD冠狀動脈狹窄嚴(yán)重程度呈正相關(guān),高M(jìn)HR、RDW、SUA水平是CHD冠狀動脈狹窄病變嚴(yán)重程度的獨(dú)立危險因素,作為判斷CHD診療中無創(chuàng)生物標(biāo)志物具有一定的應(yīng)用價值。但本研究存在局限性,樣本量較少,所得結(jié)果可能存在偏倚,且未進(jìn)一步隨訪患者遠(yuǎn)期預(yù)后情況,故在今后的研究中可進(jìn)一步探索MHR、RDW、SUA對CHD患者遠(yuǎn)期預(yù)后的診斷價值。