調(diào)強(qiáng)放射治療局部晚期鼻咽癌489例遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素及晚期安全性研究

胡丹，陳志杰，林燕彬，黎榮光，張漢雄

作者單位：梅州市人民醫(yī)院頭頸放療科，廣東 梅州514031

鼻咽癌是臨床常見惡性腫瘤之一，世界范圍內(nèi)每年新發(fā)病例超過8萬例，且多發(fā)于我國南方地區(qū)，整體病死率（0.7/10萬）亦高于全球平均水平［1］。近年來，調(diào)強(qiáng)放射治療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）已成為初治局部晚期鼻咽癌主要治療手段，而5年總生存（OS）率被證實可超過75%［2-3］；但對于初治局部晚期鼻咽癌接受IMRT治療后遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素及晚期損傷研究相對較少，且不同研究間結(jié)論差異較大［4-5］。本研究通過評價IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)期預(yù)后影響因素及安全性，旨在為后續(xù)優(yōu)化鼻咽癌臨床治療方案提供更多參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性納入2012年1月至2017年12月于梅州市人民醫(yī)院行IMRT的局部晚期鼻咽癌病人共489例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理組織學(xué)檢查確診鼻咽癌；②符合美國癌癥聯(lián)合委員會第八版臨床分期Ⅲ期及ⅣA期標(biāo)準(zhǔn)；③初次接受治療；④完成全程IMRT；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移病例；②合并第二原發(fā)腫瘤；③無法耐受放化療；④拒絕治療或隨訪。本研究經(jīng)梅州市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)（批號：梅市倫審2019-C-87）

1.2 方法

1.2.1 治療方案 鼻咽癌IMRT的體位固定為自然仰臥體位下，以頭頸肩一體熱塑面罩固定頭頸部。定位完成后行CT掃描，掃描范圍自頭頂皮膚開始向下掃描至氣管分叉水平，掃描層厚3 mm。根據(jù)國際輻射單位和測量委員會相關(guān)報告標(biāo)準(zhǔn)勾畫靶區(qū)及危及組織器官［6］，根據(jù)電子鼻咽喉鏡、鼻咽+頸部增強(qiáng)磁共振等檢查資料將鼻咽部腫瘤和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分別確定為鼻咽大體腫瘤體積和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)大體腫瘤體積，外擴(kuò)3 mm確定為鼻咽計劃腫瘤體積（PTVnx）和頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)計劃腫瘤體積（PTVnd）；PTVnx和PTVnd處方劑量為70～74 Gy/30～33 F，應(yīng)覆蓋≥99%靶體積，且＞110%處方劑量體積＜20%。根據(jù)美國放射腫瘤協(xié)作組標(biāo)準(zhǔn)確定危及器官限定劑量?；煼桨甘且糟K類為基礎(chǔ)的單藥同期化療或聯(lián)合其他化療藥物。

1.2.2 隨訪情況 隨訪截止時間為2022年3月，采用門診復(fù)查或電話溝通方式完成隨訪。治療結(jié)束后前36個月每3個月復(fù)查1次，之后每6個月復(fù)查1次；記錄局部區(qū)域控制、無復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，DFS）率及OS數(shù)據(jù)，其中DFS指治療開始至出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)或任何原因?qū)е滤劳龅臅r間；OS指治療開始至任何原因?qū)е滤劳龌螂S訪截止時間；晚期（放療結(jié)束3個月以后）安全性評估依據(jù)美國腫瘤放射協(xié)作組晚期放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)［7］。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 選擇SPSS 22.0軟件處理數(shù)據(jù)；單因素分析比較采用χ2檢驗，以例（%）表示；多因素分析采用Cox回歸模型；采用行Kaplan-Meier法計算5年局部區(qū)域控制率、DFS率及OS率；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 隨訪生存情況和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況分析 中位隨訪時間為90.0（8.0～110.0）個月，5年局部區(qū)域控制率為92.64%（453/489），5年DFS率為84.05%（411/489），5年OS率為91.00%（445/489）。隨訪過程中死亡65例，其中因局部區(qū)域復(fù)發(fā)死亡25例，因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡35例，因其他事件死亡5例。隨訪過程中出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移7例，肝轉(zhuǎn)移6例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移6例，多器官組織轉(zhuǎn)移24例。

2.2 晚期損傷情況分析 489例病人晚期出現(xiàn)口干、聽力下降、皮膚軟組織纖維化、吞咽困難、放射性腦損傷、視力下降例數(shù)分別為71例，68例，81例，10例，16例，1例，中位發(fā)生時間分別為放療結(jié)束后4（3.0～5.0）個月，6.5（4.0～9.0）個月，11.5（7.0～16.0）個月，9.5（6.0～13.0）個月，20.0（11.0～29.0）個月，19.3（13.0～25.5）個月。其中3～4級不良反應(yīng)包括：3級皮膚及皮下軟組織萎縮6例，3級放射性腦損傷3例，3級視力下降1例。3～4級晚期損傷發(fā)生率為2.04%（10/489）。

2.3 IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌預(yù)后影響因素單因素分析 臨床分期均與5年局部區(qū)域控制率有關(guān)（P＜0.05）；性別、EB DNA拷貝數(shù)、臨床分期、N分期均與5年DFS率有關(guān)（P＜0.05）；年齡、EB DNA拷貝數(shù)、臨床分期及N分期均與5年OS率有關(guān)（P＜0.05）。見表1。

表1 調(diào)強(qiáng)放射治療局部晚期鼻咽癌489例預(yù)后影響因素單因素分析/例（%）

2.4 IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌預(yù)后影響因素多因素分析 Cox模型多因素分析結(jié)果顯示，臨床分期是5年局部區(qū)域控制率獨立影響因素（P＜0.05）；性別、年齡、吸煙和EB DNA拷貝數(shù)均是5年DFS率獨立影響因素（P＜0.05）；年齡、N分期和EB DNA拷貝數(shù)均是IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌病人5年OS率獨立影響因素（P＜0.05）。見表2，3。

表2 調(diào)強(qiáng)放射治療局部晚期鼻咽癌489例預(yù)后影響因素的Cox模型自變量和因變量的分組及賦值

表3 調(diào)強(qiáng)放射治療局部晚期鼻咽癌489例預(yù)后影響因素多因素分析

3 討論

IMRT治療初治局部晚期鼻咽癌已被證實在療效及安全性方面優(yōu)于常規(guī)放療技術(shù)，同時隨著IMRT技術(shù)不斷普及，病人生存時間顯著延長［8］；但對于接受IMRT治療初治局部晚期鼻咽癌病人隨訪生存及不良反應(yīng)發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)預(yù)后不良因素，為后續(xù)對鼻咽癌一線治療方案制定提供更多依據(jù)仍有較大的研究意義［9］。本次研究489例病人中位隨訪時間為90.0（8.0～110.0）個月，結(jié)果顯示5年局部區(qū)域控制率為92.64%（453/489），5年DFS率為84.05%（411/489），5年OS率為91.00%（445/489），進(jìn)一步證實IMRT在初治局部晚期鼻咽癌病人治療中的重要價值。

中山大學(xué)腫瘤防治中心報道回顧分析868例鼻咽癌同步化療調(diào)強(qiáng)放射治療臨床資料，結(jié)果顯示病人5年無局部復(fù)發(fā)生存率和無進(jìn)展生存率分別為91.8%、77.0%［10］，這與本研究結(jié)果較為接近；但與部分大樣本回顧性研究相比，本研究一線IMRT治療后5年OS率更低［11-12］，筆者認(rèn)為可能原因包括：本研究中雖然入組均為Ⅲ期和ⅣA期的局部晚期鼻咽癌病人，但是入組病例中N2～N3期鼻咽癌占比更高；本地區(qū)鼻咽癌預(yù)防及篩查意識相較于廣東其他高發(fā)地區(qū)往往不足，故晚期人群占比較高。

本研究納入489例病人治療失敗及死亡主要原因為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；已有研究提示，盡管IMRT技術(shù)可在一定程度上提高鼻咽癌局部控制率，但在預(yù)防遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生方面作用局限［13］。有報道證實，同步放化療可顯著提高晚期鼻咽癌局部區(qū)域控制率、OS率及DFS率［14-15］。本次研究結(jié)果中單因素分析及多因素分析均未證實這一結(jié)論，筆者認(rèn)為這可能與本研究單純放療和放化綜合治療病例數(shù)相差較大有關(guān)，后續(xù)仍有待更為嚴(yán)謹(jǐn)及大樣本研究確證。

已有研究認(rèn)為局部晚期鼻咽癌病人N分期可能與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，但亦有不同觀點［10，16］；故如何準(zhǔn)確預(yù)測局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生風(fēng)險仍有待進(jìn)一步研究證實。本次研究結(jié)果中，EBV DNA拷貝數(shù)是影響局部晚期鼻咽癌病人OS率和DFS率獨立影響因素，與既往研究結(jié)果一致［17］。有研究表明，EBV DNA拷貝數(shù)的高低對治療方案的強(qiáng)度選擇及病人的預(yù)后評價有一定的臨床指導(dǎo)意義［18］。

本研究單因素和多因素分析結(jié)果提示，性別是影響局部晚期鼻咽癌病人5年DFS率的獨立影響因素。以往研究對于性別是否是局部晚期鼻咽癌病人預(yù)后的影響并無統(tǒng)一定論。有報道認(rèn)為，性別可獨立預(yù)測鼻咽癌病人局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，另有研究認(rèn)為45歲以內(nèi)男性更易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［19］；上述結(jié)果提示局部晚期鼻咽癌病情進(jìn)展可能與男女基因及激素分泌水平有關(guān)。

本研究結(jié)果中局部晚期鼻咽癌病人一線接受IMRT資料后隨訪5年晚期損傷以1～2級為主，尤以聽力下降、皮膚軟組織纖維化及口干等最為常見。既往研究結(jié)果提示，生存5年以上鼻咽癌病人中接近85%存在程度不一晚期損傷，口干、聽力下降及皮膚損傷發(fā)生率與本研究結(jié)果相符［20］。有報道認(rèn)為，放療晚期損傷與鼻咽癌分期有關(guān)，絕大部分見于Ⅲ～Ⅳ期［21］，這可能與這此類人群正常組織接受放療劑量較高有關(guān)。相較于傳統(tǒng)三維適形放療，IMRT通過計算機(jī)優(yōu)化算法，劑量分布于靶區(qū)適形度獲得極大改善，對靶區(qū)給予足夠劑量照射的同時，降低周圍正常組織的照射劑量，這對于在保證療效的同時減輕放射性損傷具有重要意義。臨床實踐中筆者認(rèn)為對于鼻咽癌病人放療計劃應(yīng)該盡可能降低唾液腺和咽縮肌的照射劑量和范圍，降低晚期口干和吞咽困難發(fā)生風(fēng)險，同時可采用含鹽和小蘇打的漱口液以緩解口干癥狀；通過持續(xù)頸部運(yùn)動鍛煉以預(yù)防或改善皮膚軟組織纖維化；考慮到鼻咽癌放療難以避開顳葉下極、腦干及頸段脊髓，放射性腦損傷、聽力及視力下降等問題嚴(yán)重困擾著病人，故提高靶區(qū)適形度將是后續(xù)探索的重點方向［22］。本研究局限：屬于單中心回顧性報道，所得結(jié)論存在選擇偏倚可能；整體隨訪時間還有待進(jìn)一步延長，評估更遠(yuǎn)生存預(yù)后及潛在影響因素。

綜上所述，IMRT一線治療局部晚期鼻咽癌遠(yuǎn)期預(yù)后與多種因素有關(guān)，包括性別、年齡、EBV DNA拷貝數(shù)及分期情況，而隨訪晚期損傷以1～2級為主。