拿美國FDA“門票”，去東南亞賺錢

凌馨

2023年10月30日，君實(shí)生物公告其抗腫瘤PD-1藥物特瑞普利單抗獲批在美上市，用于復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移局部晚期鼻咽癌成人患者一線治療，以及既往接受含鉑治療疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性、不可切除或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的成人患者。

這是中國首個(gè)獲美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市的PD-1產(chǎn)品。此前，恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、百濟(jì)神州等中國藥企研發(fā)的PD-1，嘗試在美上市均未成功，商業(yè)化權(quán)益也被合作方退回。

鼻咽癌在美國屬罕見腫瘤，每年新發(fā)病人2000多人，此前主要采取放化療治療，尚無藥物獲批。業(yè)內(nèi)人士分析，此為君實(shí)生物PD-1獲批的一個(gè)重要原因。

“預(yù)期明年一季度會(huì)有第一個(gè)鼻咽癌患者使用特瑞普利單抗?！?0月30日上午，君實(shí)生物高級(jí)副總裁姚盛回復(fù)《財(cái)經(jīng)》稱。據(jù)其美國合作方Coherus BioSciences公司（下稱“Coherus”）預(yù)測，該適應(yīng)癥在美國的銷售峰值為2億美元。

君實(shí)生物10月28日剛剛發(fā)布三季報(bào)，2023年前三季度累計(jì)營收9.86億元，虧損14.07億元，營收下滑19.04%。虧損額與Coherus預(yù)測在未來特瑞普利單抗治療鼻咽癌在美銷售峰值相當(dāng)。

通過小適應(yīng)癥狀，謀求率先上市，是君實(shí)生物在中國用過的策略?，F(xiàn)在，小適應(yīng)癥策略被用于PD-1“出?！痹诿绹嘈В蜷_全球市場在望，這也許給一批中國生物制藥公司提供了一個(gè)成功模板。

都有難以言說的辛苦

相比美國有限的鼻咽癌市場，君實(shí)生物更在意的，可能是FDA認(rèn)可本身，這意味著100多個(gè)認(rèn)可FDA審批結(jié)果的國家和地區(qū)的潛在市場。君實(shí)生物通過對(duì)外授權(quán)已覆蓋50多個(gè)國家和地區(qū)，包括鼻咽癌高發(fā)的東南亞。

中國四家最早研發(fā)PD-1藥物的企業(yè)，都曾著力推動(dòng)在美國上市，迄今唯有君實(shí)生物成功。2023年9月諾華退回百濟(jì)神州PD-1在歐美、日本等國家和地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益，禮來在2022年退回了信達(dá)生物PD-1海外權(quán)益。恒瑞醫(yī)藥的美國合作方則在2018年就已“退貨”，直到2023年10月17日才又授權(quán)給了新的合作方。

對(duì)此，君實(shí)生物首席執(zhí)行官李寧指出，主要是產(chǎn)品差異化，否則“優(yōu)勢就不存在，出海之路會(huì)更艱難”。

君實(shí)生物選擇的差異化方向，是適應(yīng)癥。在美國，鼻咽癌是非常小的癌種，此前甚至沒有藥品上市。姚盛認(rèn)為，特瑞普利單抗與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，顯著延長患者生存期，是其獲FDA批準(zhǔn)的重要原因。數(shù)據(jù)顯示，與單純化療相比，特瑞普利單抗聯(lián)合療法使患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低48%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低37%。

如果僅從未來市場空間考慮，這不能說是一個(gè)劃算的買賣，其市場遠(yuǎn)不如恒瑞醫(yī)藥曾試圖在美國申請的肝細(xì)胞癌、信達(dá)生物試圖申請的肺癌。

為了證明這款藥物的療效，君實(shí)生物投入不小。姚盛說，在和美國FDA的交流過程中發(fā)現(xiàn)，“FDA眼中（最重要的是），是否能解決未滿足臨床所需”。

僅臨床試驗(yàn)，君實(shí)生物就做了近五年，最早的入組病人可追溯至2016年。既完成了截至目前全球范圍內(nèi)最大規(guī)模免疫檢查點(diǎn)抑制單藥治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的臨床試驗(yàn)，也完成了一項(xiàng)全球多中心試驗(yàn)。

為了迎接FDA的現(xiàn)場和線上檢查，君實(shí)生物回復(fù)了其數(shù)十輪信息要求、預(yù)要求文件800多份。在公司內(nèi)部，開展了五輪由FDA和世界衛(wèi)生組織（WHO）前官員組織的模擬審計(jì)，整改300多項(xiàng)缺陷并準(zhǔn)備了約450份迷你PPT。僅將中文文件翻譯成英文，就超千萬字。

當(dāng)美國FDA的三名檢查員，到達(dá)君實(shí)生物的現(xiàn)場，做了近持續(xù)11天的動(dòng)態(tài)檢查后，公司首席質(zhì)量官王剛稱，“僅出具了三條容易整改的缺陷項(xiàng)。”

君實(shí)生物沒有對(duì)外透露此番申報(bào)耗費(fèi)的總成本。不過，其財(cái)報(bào)顯示，2023年前三季度的研發(fā)總投入為12.71億元，是公司同期營收的128.81%，這還是較去年同期下降22.34%后的數(shù)據(jù)。

出海值嗎？

“之前我們覺得一定能夠成功，只是說哪一天能夠拿到批件。”李寧說。

在國內(nèi)，君實(shí)生物的PD-1賣得不如同行。2023年上半年，君實(shí)生物PD-1賣了4.47億元。同期，百濟(jì)神州PD-1賣了18.36億元，信達(dá)生物較2022年同期的10.74億元快速增長，恒瑞醫(yī)藥沒有單獨(dú)披露PD-1銷量但公認(rèn)為業(yè)內(nèi)最高。

成也蕭何，敗也蕭何。小適應(yīng)癥是君實(shí)生物的“搶跑”策略，一舉成為國內(nèi)首款獲批的PD-1，但沒拼過大適應(yīng)癥的后發(fā)先至。特瑞普利單抗最早獲批的是黑色素瘤適應(yīng)癥，然后是鼻咽癌、尿路上皮癌等，都是小適應(yīng)癥，到2022年5月，才獲批了第一個(gè)大適應(yīng)癥——食管鱗癌。

君實(shí)生物在中國市場吃的虧，幾乎和全球最早獲批銷售PD-1藥物的百時(shí)美施貴寶如出一轍。

2014年，百時(shí)美施貴寶研發(fā)的O藥率先獲批，用于治療黑色素瘤。2016年末，O藥在歐洲的市占率超過60%，個(gè)別國家達(dá)到80%；在美國市占率也近70%。

到2022年，O藥賣了93億美元，然而競爭對(duì)手默沙東的K藥，卻賣了209億美元。K藥2016年在大適應(yīng)癥肺小細(xì)胞癌上的成功，和百時(shí)美施貴寶對(duì)同一適應(yīng)癥的試驗(yàn)失敗，被視作兩家競爭的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。此后，二者適應(yīng)癥差距逾大，至2022年末，O藥在美國FDA獲批的適應(yīng)癥是11個(gè)，K藥適應(yīng)癥卻已達(dá)18個(gè)。

若百時(shí)美施貴寶的遭遇重現(xiàn)，君實(shí)生物在國內(nèi)，很難競爭過恒瑞醫(yī)藥等對(duì)手。它的首個(gè)大適應(yīng)癥獲批時(shí)，信達(dá)生物的肝癌一線治療、百濟(jì)神州的晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療均已獲批；恒瑞醫(yī)藥更已經(jīng)批了至少八個(gè)適應(yīng)癥，包括肝癌、肺癌和食管癌、鼻咽癌。

“出?！币苍S是最可能讓君實(shí)生物扳回局面的選擇。

君實(shí)生物與Coherus的合作協(xié)議，在2021年簽訂。這一年，其藥品年銷售額比2020年下滑5.91億元。公司年報(bào)總結(jié)原因?yàn)?，終端定價(jià)相較初始定價(jià)降幅超過60%，但公司上市適應(yīng)癥較小，未能實(shí)現(xiàn)“以價(jià)換量”；國內(nèi)市場日趨激烈的PD-1產(chǎn)品商業(yè)化競爭等。

君實(shí)生物看中了Coherus的銷售能力，相比百濟(jì)神州的合作方諾華、信達(dá)生物的合作方禮來，它的合作方?jīng)]那么有名，但該公司曾開發(fā)一款抗腫瘤用藥，在與原研藥競爭的情況下，用極短時(shí)間拿下美國三分之一的市場。這種能力正是君實(shí)生物所渴求的。

誰想在中國靠PD-1掙大錢，都不太可能。一位跨國券商醫(yī)藥研究主管估測，原本業(yè)界預(yù)期的中國“千億市場”，當(dāng)前實(shí)際規(guī)模連200億元都達(dá)不到。

“研發(fā)企業(yè)的未來，還是要靠‘出海。”一位一級(jí)市場醫(yī)療投資負(fù)責(zé)人表示，這仍是評(píng)估創(chuàng)新藥企價(jià)值的重要標(biāo)準(zhǔn)。

君實(shí)生物PD-1獲批在美上市的消息公布前后，公司A股股價(jià)連漲三個(gè)交易日。但美國市場一年新增2000多名患者的一個(gè)適應(yīng)癥，值嗎？

Coherus給出的每年2億美元的銷售峰值預(yù)估，有點(diǎn)樂觀。以K藥每年18萬美元的用藥費(fèi)用推算，達(dá)到這一預(yù)期，每年要有至少1111名患者使用特瑞普利單抗，即年新發(fā)鼻咽癌患者的一半。

這意味著，特瑞普利單抗的定價(jià)，不能太低。

“在美國，幾乎不會(huì)出現(xiàn)超適應(yīng)癥用藥?！鄙鲜鲆患?jí)市場醫(yī)療投資負(fù)責(zé)人對(duì)《財(cái)經(jīng)》分析，這讓君實(shí)生物及其合作方對(duì)未來的市場空間有了較樂觀的預(yù)期。

特瑞普利單抗要等2024年1月1日正式上市前才會(huì)確定在美國市場的定價(jià)。但成為美國鼻咽癌唯一可用藥物，可能讓君實(shí)生物及合作方自認(rèn)為，對(duì)該病種用藥有一定程度定價(jià)權(quán)。“所謂的強(qiáng)的競爭對(duì)手基本上是不存在，因?yàn)樗麄儧]有被獲批（鼻咽癌）適應(yīng)癥。”李寧說。

Coherus給君實(shí)生物的信息，也讓他們樂觀。據(jù)稱，通過建立醫(yī)患網(wǎng)站等數(shù)字化營銷手段，該公司認(rèn)為，幾乎可以找到全美每年2000多名新發(fā)鼻咽癌患者，保險(xiǎn)等問題也可以在極短時(shí)間內(nèi)打通。

君實(shí)生物的特瑞普利單抗注射液。圖/視覺中國

布東南亞的局

問題是，就算Coherus真的兌現(xiàn)了2億美元銷售峰值，君實(shí)生物也不過分到其中20%。這款藥物真正的未來增長空間在東南亞。

鼻咽癌，中國南方和東南亞才是其主要市場。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，2020年鼻咽癌在全球范圍內(nèi)確診的新發(fā)病例數(shù)超過13萬，中國可能占半數(shù)，加上東南亞市場則可達(dá)10萬人。

美國FDA有100多個(gè)合作監(jiān)管國家，拿到它的許可，往往意味著也拿到了這些國家的入場券。比如東南亞地區(qū)一些國家，對(duì)藥品上市的主要要求就是在美國獲批，經(jīng)注冊后即可上市。而FDA全球共同審評(píng)的辦公室項(xiàng)目的參與國，如新加坡，“一般來說在半年之內(nèi)會(huì)獲批”。姚盛說，鼻咽癌適應(yīng)癥已順利向澳大利亞監(jiān)管部門提交申請。

君實(shí)生物2023年大舉布局東南亞市場。3月，宣布與新加坡公司康聯(lián)達(dá)技生成立合資公司，授予合資公司特瑞普利單抗在東盟九國的商業(yè)化權(quán)益；5月，又將印度、南非和中東的商業(yè)化權(quán)益，賣給了印度公司Dr.Reddy抯。

這些布局，君實(shí)生物暫時(shí)都不怎么掙錢。Dr.Reddy抯支付的首付款是700萬美元，康聯(lián)達(dá)技生對(duì)合資公司的出資為近500萬美元，相比Coherus支付的1.5億美元首付款算是“毛毛雨”。

君實(shí)生物更在意的，還是這些合作方背后的銷售網(wǎng)絡(luò)。

在印度，Dr.Reddy抯是市場排名前幾的跨國公司，也是美國一批仿制藥的生產(chǎn)和銷售商?！疤貏e是在東南亞國家，名氣更加響一點(diǎn)，有東南亞國家最強(qiáng)的銷售團(tuán)隊(duì)之一?！崩顚幐嬖V《財(cái)經(jīng)》。

在東盟九國，君實(shí)生物顯示出拓展自身銷售網(wǎng)絡(luò)的圖謀。選擇成立合資公司，以授予許可協(xié)議中相關(guān)權(quán)利的方式占股40%。如此，康聯(lián)達(dá)技生在東南亞的布局，不但可與君實(shí)生物“互補(bǔ)”，更可以成為其熟悉、深入這些市場的“引路者”。

曾經(jīng)，君實(shí)生物在國內(nèi)的商業(yè)化，連自己都不滿意。在2022年4月1日-28日的投資者活動(dòng)記錄表中，公司高管承認(rèn)，“公司在過去的商業(yè)化工作中吸取了諸多經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)。”

現(xiàn)在，在東南亞多數(shù)國家，君實(shí)生物選擇先找個(gè)“大哥”。但這不代表他們已經(jīng)放棄了自建銷售網(wǎng)絡(luò)。事實(shí)上，李寧透露，在一些地域較小的國家和地區(qū)，不太需要面對(duì)面進(jìn)行商業(yè)營銷的，君實(shí)生物還是準(zhǔn)備自己做。

因?yàn)椋龑?shí)生物所圖，不僅是東南亞每年幾萬新發(fā)的鼻咽癌患者，也不僅是兩位數(shù)的銷售分成，是更大的市場。

“我們覺得在這些國家商業(yè)化不僅僅局限在鼻咽癌，而且會(huì)有其他的適應(yīng)癥?！崩顚幷f，“因?yàn)橛辛薋DA的批準(zhǔn)，對(duì)當(dāng)?shù)氐谋O(jiān)管部門來說是有了一個(gè)高質(zhì)量的背書，對(duì)其他的適應(yīng)癥迅速地獲批會(huì)有很大的幫助?！?/p>