強(qiáng)直性脊柱炎合并壞疽性膿皮病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫博 ,萬志紅 ,趙清

1 河南大學(xué)淮河醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科,河南 開封 475000;2 周口市第一人民醫(yī)院,河南 周口 466700

1 病例資料

陳某,男性,51歲,因“腰背痛20年余,右下肢紅腫、破潰6個(gè)月”于2019年10月10日入住我院風(fēng)濕免疫科?；颊?0余年前無明顯誘因出現(xiàn)腰背痛,夜間痛為主,翻身困難,晨起背部僵硬,伴雙髖關(guān)節(jié)疼痛,活動(dòng)后減輕,反復(fù)發(fā)作,未診治,于2015年因上述癥狀加重至我科門診就診,完善相關(guān)檢查,診斷為強(qiáng)直性脊柱炎,并給予甲氨蝶呤(MTX)10 mg Qw 皮下注射,柳氮磺胺吡啶1.0 g Bid口服,注射用重組人II型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(TNFi)50 mg Qw 皮下注射,以及碳酸鈣等抗骨質(zhì)疏松治療,癥狀緩解。2016年至2018年期間,因經(jīng)濟(jì)原因自行停用TNFi,之后反復(fù)關(guān)節(jié)腫痛,藥物自行調(diào)整為潑尼松10～15 mg Qd,MTX 15 mg Qw口服。2019年4月出現(xiàn)右下肢紅腫、皮溫高,當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為丹毒,停用潑尼松、MTX,給予頭孢菌素類、阿莫西林克拉維酸鉀、去甲萬古霉素等抗菌素抗感染治療,傷口迅速擴(kuò)大并形成巨大潰瘍,潰瘍表淺,疼痛劇烈,轉(zhuǎn)至我科住院治療。

1.1 既往史

否認(rèn)高血壓、高尿酸血液、高血脂、冠心病等慢性疾病。

1.2 ?？撇轶w

脊柱生理彎曲消失,后凸畸形,頸椎、胸椎、腰椎前后、側(cè)屈均受限,雙髖、膝關(guān)節(jié)屈伸均受限,雙側(cè)“4”字試驗(yàn)不能配合,右下肢脛骨前皮膚可見長(zhǎng)約10 cm,寬約5 cm的破潰面,表面有黃白色滲出(圖1A)。

圖1 治療前后皮損對(duì)比

1.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

紅細(xì)胞沉降率(ESR):92 mm/1 h末。血常規(guī):HGB 89 g/L,PLT 344×109/L。生化:白蛋白(Alb)33.1 g/L,C反應(yīng)蛋白(CRP)42.4 mg/L,白細(xì)胞介素(IL-6)45.1 pg/mL,腫瘤壞死因子α(TNF-ɑ)19.2 pg/mL。傷口分泌物培養(yǎng):假單胞菌種。藥敏:對(duì)左氧氟沙星敏感。肝功能、腎功能、血糖、免疫球蛋白、補(bǔ)體、心肌酶、電解質(zhì)、小便常規(guī)、大便常規(guī)、降鈣素原、血清鐵蛋白、血清固定電泳未見異常,乙肝表面抗原、丙肝抗原及抗體、梅毒螺旋體抗體、人免疫缺陷病毒、結(jié)核感染T 淋巴細(xì)胞檢測(cè)實(shí)驗(yàn)(T-spot TB)陰性,真菌(1-3)-β-D 葡聚糖實(shí)驗(yàn)(G實(shí)驗(yàn))陰性、曲霉菌半乳甘露聚糖實(shí)驗(yàn)(GM)陰性,抗核抗體譜+抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體均陰性,腫瘤標(biāo)志物(甲胎蛋白、癌胚抗原、前列腺特異抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、糖類抗原CA199、CA125、CA153)、血培養(yǎng)3次均陰性,雙下肢血管彩超、心臟彩超、胸部CT、骨髓穿刺等未見異常。四肢肌電圖檢查示神經(jīng)傳導(dǎo)未見異常。

1.4 診斷與治療

給予左氧氟沙星抗感染治療無效,皮損快速進(jìn)展,進(jìn)行皮膚活檢。病理:(右下肢)皮膚組織,表皮角化過度伴角化不全,局部表皮增厚,真皮淺層膠原纖維增生,伴散在急慢性中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),真皮深層可見大片炎性壞死。診斷壞疽性膿皮病(Pyoderma Gangrenosum,PG),治療上給予潑尼松60 mg Bid、環(huán)磷酰胺50 mg Qd口服以及左氧氟沙星0.5 g Qd靜脈滴注。治療1周,皮損仍在加重,治療方案調(diào)整為托法替布5 mg Bid口服,潑尼松30 mg Qd口服,環(huán)磷酰胺(CTX)0.2 g Qod靜脈推注及清創(chuàng)換藥。治療1周后皮損面積縮小,滲出明顯減少(圖1B)。出院后規(guī)律我科門診隨診,因肝損害停用CTX(累及共1.8 g),改為MTX 15 mg Qw口服,因惡心、嘔吐嚴(yán)重停用,繼續(xù)托法替布5 mg Bid、潑尼松30 mg Qd口服,潑尼松每周減5 mg,減至20 mg/d后每周減2.5 mg,直至10 mg Qd。出院2個(gè)月后復(fù)查ESR 13 mm/L,CRP 2.4 mg/L,IL-6 18.8 pg/mL,TNF-α 7.67 pg/mL,ALB 42.1 g/L,Hb 117 g/L,皮膚破潰明顯縮小,疼痛感減輕,滲出減少。出院半年后復(fù)診,患者下肢潰瘍基本愈合,瘢痕表面呈白色(圖1C),復(fù)查ESR13 mm/L,CRP2.4 mg/L,IL-6 18.8 pg/mL,TNF-α 7.67 pg/mL,ALB 42.1 g/L,Hb 117 g/L,患者至今仍規(guī)律我科門診隨診,皮膚潰瘍完全愈合。目前使用托法替布5 mg Bid,潑尼松5 mg Qd,同時(shí)使用碳酸鈣600 mg Qd,阿法骨化醇0.25 μg Qd預(yù)防骨質(zhì)疏松。

2 討論

壞疽性膿皮病(PG)是一種少見的非感染性、嗜中性皮膚病,常表現(xiàn)為不同程度的皮膚破潰,多發(fā)于軀干與下肢[1]。一般PG患者會(huì)出現(xiàn)極度疼痛的紅斑,紅斑邊緣呈紫羅蘭色,參差不齊,并快速出現(xiàn)水皰或壞死性潰瘍,也有大皰型、膿皮型、膿皰型、造口周圍型和淺表肉芽腫型等分型[2]。雖然患者全身都可以受影響,但通常以小腿為主,約占86.1%[3]。PG病變經(jīng)常被誤診為簡(jiǎn)單的不愈合潰瘍,尤其合并感染的潰瘍,鑒別更加困難。本例患者因下肢出現(xiàn)淺表性潰瘍,被診斷為簡(jiǎn)單的不愈合潰瘍,使用抗生素治療后,效果不佳,轉(zhuǎn)入我院后,根據(jù)本例患者的臨床癥狀,經(jīng)過皮膚活檢最終診斷為經(jīng)典型PG。

PG 常伴有潛在的系統(tǒng)性疾病,文獻(xiàn)[3]報(bào)道,50%～70%的PG 患者與潛在的自身免疫性疾病(AID)相關(guān)。特別是在65歲以上的PG 患者更容易合并AID,約41.0%的PG患者合并炎癥性腸病(IBD),13.4%的患者合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA),約1.8%的患者合并AS[4]。因此,可以看出PG 合并AS十分罕見,臨床上更容易被忽視。AS合并PG的發(fā)病機(jī)制尚未明確,有研究發(fā)現(xiàn)相對(duì)于HLA-B27陰性的AS患者,HLA-B27陽(yáng)性的AS患者在體內(nèi)及體外均可觀察到嗜中性粒細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性和趨化性增加,導(dǎo)致非特異性IgM 和補(bǔ)體沉淀在真皮小血管上,進(jìn)而引發(fā)嗜中性粒細(xì)胞外滲[5],同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者血液、皮膚和滑膜中IL-23、IL-17A增加[6]。在典型潰瘍性PG患者中的病變皮膚中也發(fā)現(xiàn)了TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、IL-17A 和IL-23等細(xì)胞因子明顯升高[7]。因此,IL-23和IL-17A 可能是AS及PG 的共同發(fā)病機(jī)制。

通常AID出現(xiàn)皮膚病變時(shí)首先考慮到合并血管炎,合并血管炎時(shí)鏡下皮膚、皮下組織、血管周圍可見大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),而典型的PG 組織病理學(xué)表現(xiàn)為大量無菌中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),缺乏血管纖維蛋白樣壞死[8]。因此,皮膚活檢是鑒別血管炎與PG的重要手段,該患者皮膚活檢提示大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn),不符合血管炎的病理表現(xiàn),符合PG 表現(xiàn),最終確診為PG。

眾所周知,TNF-α抑制劑、IL-17抑制劑是治療AS的有效手段,對(duì)于上述兩種生物制劑治療失敗的AS患者Janus激酶抑制劑也被證明是安全有效的[9]。約40.6%的AS患者使用托法替布治療后ASAS 20反應(yīng)率顯著提高[10]。由于PG臨床罕見,缺少大樣本臨床研究,大多數(shù)關(guān)于PG 的治療是病例報(bào)告或小樣本研究,PG 患者的治療分為局部治療及全身治療,局部治療包括創(chuàng)面清創(chuàng)、外科手術(shù)、植皮等,系統(tǒng)治療仍是重中之重,糖皮質(zhì)激素是目前治療PG最有效的藥物,對(duì)于不能耐受糖皮質(zhì)激素者免疫抑制劑包括CTX、環(huán)孢素、他克莫司等常作為輔助藥物,重癥患者可使用免疫球蛋白(IVIg)沖擊,生物制劑對(duì)大部分PG 患者也有一定的療效[11]。英夫利昔單抗等對(duì)絕大部分PG 患者療效顯著[12],Janus激酶抑制劑對(duì)于治療難治性PG 有一定效果。但PG 患者往往合并感染,創(chuàng)面微生物培養(yǎng)陽(yáng)性,對(duì)于這類患者治療難度更大,需權(quán)衡抗感染利弊及強(qiáng)度。研究[13]表明,對(duì)于感染較輕的PG患者一般無須使用抗菌素,因?yàn)檫@類患者大多是慢性創(chuàng)面在局部破壞后,創(chuàng)面外露引起的繼發(fā)感染,而不是原發(fā)細(xì)菌所致的皮膚破潰,因此局部感染對(duì)創(chuàng)面進(jìn)展危害較小,加強(qiáng)局部換藥后即可好轉(zhuǎn),在系統(tǒng)治療后,創(chuàng)面常常自愈。本例患者前期使用抗感染無效,使用激素以及MTX及CTX等免疫抑制劑療效仍不佳,因經(jīng)濟(jì)原因不能繼續(xù)使用TNFi,結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道以及權(quán)衡患者的經(jīng)濟(jì)選用托法替布,皮損明顯改善。因此,感染在該患者中致病性并不強(qiáng),通過治療PG取得了明顯療效,而對(duì)于像本例難治性且經(jīng)濟(jì)條件受限的PG患者托法替布也可能是一種選擇。

總之,PG臨床表現(xiàn)多樣診斷困難,通常是排除性診斷,特別是非風(fēng)濕科醫(yī)師,而AS合并PG患者更是少之又少,增加了診斷的難度。因此,對(duì)于合并有炎癥性疾病合并有皮膚潰瘍的患者,在抗感染治療效果不佳的情況下,應(yīng)及時(shí)行病理活檢,結(jié)合經(jīng)驗(yàn)豐富的皮膚病學(xué)和傷口護(hù)理團(tuán)隊(duì)、風(fēng)濕病學(xué)、疼痛管理、傳染病和皮膚病理學(xué)家的意見非常重要,排除任何其他潰瘍過程并徹底評(píng)估患者潛在的全身合并癥,早期診斷,制定個(gè)體化治療方案。特別是對(duì)一些合并有感染的PG 患者,應(yīng)綜合考慮抗感染藥物的選擇及抗感染力度,并注意免疫抑制劑、生物制劑的選擇,以獲得最大收益。