楊祥正治療兒童咳嗽變異性哮喘用藥規(guī)律分析

萬軍，楊祥正

北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（龍崗），廣東 深圳 518000

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種特殊、不典型哮喘，以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的一種哮喘的潛在形式[1]，多表現(xiàn)為陣發(fā)性干咳，少痰，持續(xù)或反復(fù)發(fā)作超過1 個月，晨起或夜間加重，一般不伴明顯喘息，抗生素治療往往無效[2]。CVA 可發(fā)生于任何年齡，其中以幼兒為高發(fā)年齡，是當前小兒常見病[3]。本病發(fā)病率高，反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈，因此得到了廣泛關(guān)注。西醫(yī)上，降低氣道高反應(yīng)性及緩解氣道痙攣是CVA 治療的主要目的[4-5]。但由于控制用藥療程長，不良反應(yīng)大，患兒耐受性差等，治療效果不盡人意[6]。咳嗽變異性哮喘、支氣管哮喘、變應(yīng)性咳嗽歸屬于中醫(yī)咳嗽、喘證范疇，治療上認為其主要的病理因素為痰飲內(nèi)伏、肺氣不暢[7]。因此，治療咳嗽，重在治療痰飲，宣肺化痰，飲化痰消，則津液輸布便利，氣機運化正常而達到止咳平喘之功效。

楊祥正教授，中醫(yī)世家，深圳市第五批名中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師，從醫(yī)二十五年，診治患兒超過40 萬人次，長期潛心研究中醫(yī)藥防治兒科疾病，尤其是兒童過敏性疾病，與過敏相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病造詣頗深[8-9]。楊祥正教授治療咳嗽經(jīng)驗豐富，為總結(jié)、凝練楊祥正治療小兒咳嗽變異性哮喘的中醫(yī)藥學術(shù)思想，形成特色治療方案，為臨床醫(yī)生提供更為直觀的用藥經(jīng)驗，本課題組運用中醫(yī)傳承輔助平臺對其臨證經(jīng)驗進行挖掘整理，既有助于對楊祥正教授臨床經(jīng)驗的傳承，也可為現(xiàn)代中醫(yī)治療疑難雜病提供值得借鑒的思路與方法。

1 資料與方法

1.1 資料來源收集2020 年8 月—2021 年8 月北京中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院（龍崗）就診的CVA 患兒的病歷資料，搜集楊祥正教授治療小兒CVA 的驗案驗方。

1.2 CVA 診斷標準與診斷流程

1.2.1 CVA 診斷標準CVA 目前尚無診斷的金標準，本研究參照《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016 年版）》[10]中的相關(guān)內(nèi)容制定。①咳嗽持續(xù)或反復(fù)發(fā)作＞1 個月，痰少，運動后加重，但無喘息發(fā)作。②癥狀多發(fā)生于凌晨、夜間或就寢時。③季節(jié)性發(fā)病或接觸刺激性氣味即出現(xiàn)憋氣、嗆咳難忍等氣道高反應(yīng)性癥狀。④排除其他慢性呼吸道疾病。⑤經(jīng)抗生素及對癥治療＞2 周癥狀無改善，而抗過敏制劑及氣管擴張劑有效。⑥伴有下列一項或多項變態(tài)反應(yīng)性疾病或病史：既往有過敏性鼻炎或過敏性氣管炎史；外周血嗜酸細胞增高或血清免疫球蛋白E＞200 mg/L；痰中發(fā)現(xiàn)大量的外周血嗜酸細胞；皮膚過敏原試驗陽性；有哮喘家族史。

1.2.2 CVA 診斷流程具備以上①～⑤條，并滿足⑥中任意一條或多條，可臨床診斷為CVA。

1.3 納入與排除標準臨床確診為CVA，具備中醫(yī)診療信息；四診資料不齊備、方劑用藥不完整的病歷，合并有多個重要臟器如心、腦、肝等嚴重原發(fā)性疾??；合并有感染性疾病患兒，均不予納入。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化處理根據(jù)2015 年版《中國藥典》[11]中“藥材與飲片”一章對中藥名稱進行統(tǒng)一及規(guī)范，如云苓=茯苓、苦桔梗=桔梗、苦杏仁=杏仁、玉蝴蝶=木蝴蝶等。麻黃和炙麻黃、石膏和生石膏、甘草和炙甘草、白術(shù)和炒白術(shù)等因炮制后功效不同，故區(qū)別開來。部分藥材由于入藥部位不同，功效方面存在些許差異，故該部分中藥材按入藥的部位區(qū)分開，如紫蘇不同入藥部位有紫蘇葉、紫蘇子、紫蘇梗；瓜蔞入藥部位有瓜蔞仁、瓜蔞皮、瓜蔞殼、全瓜蔞。

1.5 數(shù)據(jù)挖掘思路與方法根據(jù)數(shù)據(jù)規(guī)范化處理原則，對納入的驗案驗方錄入Microsoft Excel 中進行規(guī)范化處理，將規(guī)范化處理后的數(shù)據(jù)分別錄入中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5），并執(zhí)行頻次統(tǒng)計、藥物關(guān)聯(lián)分析、內(nèi)在核心組合及新方分析等功能。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻數(shù)見表1。共錄入217 首處方，涉及143 味中草藥，其中頻數(shù)由高到低依次是甘草202、茯苓198、百部180、五味子175、杏仁169 等。

表1 用藥頻數(shù)≥50 次的中藥

2.2 藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)律見表2。本研究根據(jù)實際情況，應(yīng)用Apriori 算法及關(guān)聯(lián)規(guī)則將支持度設(shè)為0.6，而置信度設(shè)置為0.95。根據(jù)以上參數(shù)設(shè)置，由“組方規(guī)律”分析得出支持度≥150 的藥物模式共25 對，如甘草+茯苓，甘草+百部，茯苓+五味子，茯苓+百部，甘草+五味子等。見圖1，通過繪制網(wǎng)絡(luò)化展示圖直觀地展示出藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度0.2）

2.3 內(nèi)在核心組合及新方見表3、4，圖2、3。本研究經(jīng)反復(fù)驗證，當設(shè)置相關(guān)度6，懲罰度2 時，得出的核心組合及新方組合規(guī)律比較符合臨床實際。

圖2 內(nèi)在核心組合網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 新方組合分析結(jié)果網(wǎng)絡(luò)圖

表3 楊祥正教授治療小兒咳嗽變異性哮喘的內(nèi)在核心組合

表4 楊祥正教授治療小兒咳嗽變異性哮喘的新方

3 討論與分析

CVA 是一種特殊類型的哮喘，咳嗽可為其唯一或主要臨床表現(xiàn)，常表現(xiàn)為刺激性干咳、少痰，晨起或夜間加重，一般不伴有明顯喘息、氣促等癥狀或體征，但會表現(xiàn)出氣道高反應(yīng)性。多位國內(nèi)外醫(yī)學專家研究發(fā)現(xiàn)：CVA 屬于不典型哮喘，隱匿性哮喘，是典型支氣管哮喘的前期狀態(tài)[12]。本病發(fā)病率近年來逐漸升高，纏綿難愈，更易反復(fù)發(fā)作[13]。西醫(yī)上，CVA 的治療由于控制用藥療程往往比較長，家長擔心吸入性激素的副作用，患兒耐受性差等問題突顯出來。許多中醫(yī)醫(yī)家治療該病具有豐富經(jīng)驗和顯著的療效。名老中醫(yī)治療疑難雜癥的臨床經(jīng)驗總結(jié)不僅能豐富中醫(yī)學的理論體系，而且能推動現(xiàn)代中醫(yī)學的學術(shù)進步，而楊祥正教授正是兒科名中醫(yī)的代表。本研究收錄了楊祥正教授治療CVA 的217首臨床處方，運用“中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）”系統(tǒng)，對楊祥正教授治療CVA 的用藥經(jīng)驗進行深入挖掘分析，以為臨床實踐提供一定依據(jù)。

根據(jù)藥物頻次表可知，出現(xiàn)頻次較高的藥物有甘草（生）、茯苓、百部、五味子、杏仁、橘紅、炙麻黃、細辛、僵蠶、桂枝、白芍、法半夏、紫菀等。這些藥物針對CVA 主要包括祛痰止咳、利水滲濕、潤肺止咳、斂肺止咳、降氣止咳平喘、理氣化痰、宣肺平喘、化痰散結(jié)、溫陽化氣、燥濕化痰、潤肺下氣、化痰止咳等功效。甘草、茯苓、五味子是張仲景的經(jīng)方《金匱要略》中苓甘五味姜辛湯的主要組成藥物，具有溫肺化飲，斂肺止咳的作用，五味子酸收斂氣，其所含多糖又具有抗變態(tài)反應(yīng)的作用[14]，針對寒飲內(nèi)停型的咳嗽變異性哮喘的痰飲內(nèi)伏之根，溫肺散寒，蠲化痰飲，從而達到止咳平喘的效果[15]。麻黃、桂枝、杏仁、甘草是張仲景的經(jīng)方《傷寒論》中麻黃湯的組成藥物，杏仁可降氣止咳平喘，治咳逆之癥，現(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)麻黃具有β2腎上腺素受體激動活性[16]，可發(fā)揮顯著的平喘及抗過敏作用，杏仁的主要成分苦杏仁苷水解產(chǎn)生的氫氰酸對呼吸中樞有一定的抑制作用，從而達到鎮(zhèn)咳平喘的作用[17]。小青龍湯亦是《傷寒論》中主治外寒內(nèi)飲證的代表方劑，本研究得出藥物頻次較高的甘草、五味子、杏仁、炙麻黃、細辛、桂枝、白芍、半夏恰好是小青龍湯的主要成分，說明名老中醫(yī)治療CVA，小青龍湯是比較常用的經(jīng)驗方組成之一?，F(xiàn)代藥理發(fā)現(xiàn)，細辛和桂枝可具有舒張氣管及支氣管平滑肌的作用[18-19]，半夏可顯著延長咳嗽潛伏期，降低肺溢流量，減少咳嗽次數(shù)[20]，白芍中所含有的多種活性物質(zhì)亦具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗菌的作用[21]。小青龍湯溫陽解表，散寒化飲，可減輕氣道炎癥，抑制體內(nèi)IgE的合成，降低氣道高反應(yīng)性[22]。其余藥物，百部，潤肺下氣而止咳，常與其他藥物加減配伍治療咳嗽[23]；橘紅，理氣寬中，燥濕化痰，可下氣而消痰；紫菀，溫肺止咳，下氣消痰；僵蠶，祛風止痙，化痰散結(jié)，與紫菀、百部、橘紅等止咳化痰中藥合用，可更好減輕咳嗽，順氣化痰，促進咳喘的恢復(fù)[24]。

為全面體現(xiàn)楊祥正教授治療CVA 的藥物組合規(guī)律，本研究將支持度設(shè)為0.6，置信度設(shè)為0.95，支持度≥150 的藥物模式有25 個藥對，其中包括甘草+茯苓，甘草+百部，茯苓+五味子，茯苓+百部，甘草+五味子等藥對，體現(xiàn)出了相須相使之功。茯苓、甘草、五味子相伍，增強消痰化飲之功；百部、茯苓、橘紅相伍，則止咳化痰之效增；麻黃與杏仁相配，一降一宣，加強宣肺平喘之功。

為深入探究楊祥正教授治療CVA 的組方規(guī)律和創(chuàng)新發(fā)展，當設(shè)置相關(guān)度6，懲罰度為2 時，得出10 個內(nèi)在核心組合以及5 首新方。新方1“白芍+麥冬+白術(shù)+杏仁+桂枝”的組合中，白芍、麥冬可養(yǎng)血斂陰，潤肺止咳，適用于陰虛燥咳，均屬于養(yǎng)陰清肺湯的組成成分；桂枝辛散而溫，亦可平?jīng)_降逆，與白芍斂陰相須使用為桂枝湯經(jīng)典配伍，調(diào)和營衛(wèi)，與杏仁相須而用為麻黃湯經(jīng)典配伍，借桂枝之辛散加強杏仁降氣止咳平喘之功；白術(shù)健脾益氣，歸脾、胃經(jīng)，與歸肝經(jīng)之白芍配伍，調(diào)和肝脾，健脾和營，對免疫性炎癥有抑制和調(diào)節(jié)作用[25-26]。以肺熱證為主的CVA，可選新方2。“青黛+射干+胖大海+海蛤殼”是治療肺熱咳喘的組合，其中青黛、海蛤殼是黛蛤散的組成藥物，有清肝利肺，祛痰止咳之功，臨床常用于頑固性咳嗽等呼吸源性疾??；胖大海，清熱潤肺，利咽開音；射干，清熱解毒，消痰利咽。四藥共湊清熱化痰止咳，潤肺利咽之效，主治肺熱型的CVA。新方3“蒼耳子+辛夷+皂角刺+路路通+白芷”是蒼耳子散的加減，有宣通鼻竅、軟堅散結(jié)之功，現(xiàn)代醫(yī)學認為其具有抗炎，調(diào)節(jié)機體免疫功能，抗變態(tài)反應(yīng)等作用[27-28]；皂角刺，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理活性[29]，路路通，與蒼耳子散合用，可祛風活絡(luò)而利水，現(xiàn)代醫(yī)學研究認為其具有一定的抗過敏作用[30]。因此，對于伴隨頭面鼻竅等部位出現(xiàn)鼻塞、流涕癥狀的CVA 可選擇性使用新方3，疏散風熱，通鼻竅，消除頭面部鼻塞流涕、打噴嚏等急性過敏癥狀。新方4“白扁豆+遠志+萊菔子+砂仁+佛手+木香”，從中焦脾胃論治，另辟蹊徑，以白扁豆、砂仁，行氣調(diào)中，化濕醒脾，有參苓白術(shù)散之意；遠志、萊菔子，祛痰開竅，降氣化痰，木香、佛手，疏肝理氣，健脾和胃。諸藥合用，既可健脾祛濕以化痰，又可溫胃調(diào)中以促進藥物吸收。新方5“桔梗+桂枝+炙麻黃+細辛”的組合，桔?？?、辛，平，可宣肺，祛痰，利咽，排膿，麻黃辛、微苦，溫，可宣肺平喘，二藥在宣肺的基礎(chǔ)上祛痰與平喘功效并用；細辛可通竅而溫肺化飲，與麻黃合用為麻黃細辛附子湯，主治素體陽虛外感；桂枝可發(fā)汗解肌，溫通經(jīng)脈，“桂枝、細辛、麻黃”合用可通徹表里，溫陽散飲。因此，桔梗、桂枝、麻黃、細辛合用的新方5，可治療素體陽虛，寒濕水飲凝結(jié)的咳喘等肺系病癥[31]。

縱覽5 首新方，可以反映其內(nèi)在規(guī)律和辨證論治的特征：（1）陰虛燥咳久咳型CVA，可選用新方1潤肺斂陰止咳；（2）肺熱內(nèi)熾，痰熱壅盛型CVA，可選用新方2 清熱化痰止咳，潤肺利咽；（3）伴隨頭面部鼻塞流涕等急性過敏癥狀的CVA，可選用新方3疏散風熱，宣肺通竅止咳；（4）脾虛濕盛，濕蘊化痰型CVA，可選用新方4 健脾和中，祛濕化痰；（5）陽虛水飲，寒濕凝結(jié)型CVA，可選用新方5 溫陽散寒，溫肺化飲。因而，對于5 首新方，可以針對不同體質(zhì)患兒和各種證候表現(xiàn)，辨證選用5 首新方，對于臨床治療咳嗽變異性哮喘具有重要的創(chuàng)新意義。

4 小結(jié)

本研究運用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）系統(tǒng)中的臨床醫(yī)案采集和數(shù)據(jù)挖掘功能，對楊祥正教授治療CVA 的經(jīng)驗方進行了歸納統(tǒng)一，并對217 首驗方分別進行了用藥頻次統(tǒng)計、藥對組合分析、內(nèi)在核心組合及新方的復(fù)雜熵聚類運算，得出的研究結(jié)果對今后CVA 的中醫(yī)藥治療具有重要的參考意義。