腦小血管病所致認(rèn)知障礙的中西醫(yī)研究進(jìn)展 *

范雪靜 王興臣

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，山東 濟南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟南 250001）

腦小血管病（Cerebral small vessel disease，CSVD）是腦內(nèi)小血管病變所導(dǎo)致的一組臨床、認(rèn)知、影像、病理表現(xiàn)的綜合征［1］。隨著人口老齡化，腦小血管病發(fā)病率大大增加，其對認(rèn)知功能損害最為常見，嚴(yán)重影響著老年人的生活質(zhì)量。因此全面認(rèn)識CSVD，對于預(yù)防和診斷CSVD 認(rèn)知障礙尤為重要。文章主要從其發(fā)病機制、臨床特點、治療方法方面進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)研究進(jìn)展

1.1 病因CSVD 最常見的病因是小動脈硬化。除小動脈硬化外，還包括血管淀粉樣病變、遺傳性小血管病變、炎癥及免疫介導(dǎo)小血管病變、靜脈膠原病、其他小血管病變。目前認(rèn)為，年齡、高血壓是CSVD 最主要的危險因素。CSVD 發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，80 歲以上的老年人，幾乎100%存在皮質(zhì)下腦白質(zhì)病變。腦及其功能是高血壓及異常血壓波動的早期靶點，Klarenbeek 等［2］發(fā)現(xiàn)血壓水平與磁共振成像CSVD 總體呈正相關(guān)，即血壓越高，對腦部損害越大，加速認(rèn)知損害。血壓變異性是獨立于高血壓病以外的CSVD 危險因素。此外，高同型半胱氨酸血癥（HCY）、高脂血癥（HLP）、糖尿病（DM）、炎癥、尿酸、吸煙、阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）等均被認(rèn)為是CSVD致認(rèn)知障礙的危險因素［3］。

1.2 發(fā)病機制CSVD 致認(rèn)知障礙機制目前尚無定論，主要觀點是CSVD 破壞皮層-皮層或皮層-皮層下關(guān)鍵位置白質(zhì)傳導(dǎo)纖維，特別是對額葉-皮質(zhì)下環(huán)路的破壞，導(dǎo)致有效信息傳輸?shù)闹袛鄰亩绊懻J(rèn)知功能［4］。血管危險因素或遺傳因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙，血管內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的核心組成部分，血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血腦屏障破壞，通透性增加，液體、蛋白質(zhì)及其他血漿成分泄漏到血管周圍組織，增加間質(zhì)液體，使小動脈壁增厚和變硬、激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)、促進(jìn)β樣淀粉沉積等，導(dǎo)致管腔狹窄、閉塞，微循環(huán)障礙，腦組織缺血缺氧［5，6］。并且腦白質(zhì)主要供血來自大腦軟腦膜穿支動脈以及大腦前、中、后動脈的穿支動脈終末端，因二者小血管間缺乏吻合，更容易導(dǎo)致低灌注的發(fā)生。上述病理改變會導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞減少、髓鞘軸突彌漫性損傷，白質(zhì)傳導(dǎo)纖維結(jié)構(gòu)破壞引起認(rèn)知障礙的發(fā)生［7］。

1.3 臨床特點CSVD 所致認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為執(zhí)行力、注意力、信息處理速度減退，記憶功能受累相對較輕。其各型影像學(xué)表現(xiàn)均與認(rèn)知損害相關(guān)。在有癥狀的小血管疾病中，腔隙是預(yù)測其信息處理速度和執(zhí)行功能受損的獨立因素，損害程度與腔隙的總負(fù)荷及部位相關(guān)，特別位于丘腦前內(nèi)側(cè)與前額葉皮質(zhì)相聯(lián)系部位［8］。大量證據(jù)表明，腦白質(zhì)高信號（White matter hyperintensity，WMHs）與認(rèn)知損害有很強相關(guān)性，主要表現(xiàn)在記憶力、執(zhí)行力、注意力及社會認(rèn)知方面，并且存在劑量-效應(yīng)關(guān)系［9］。Zeng 等［10］研究發(fā)現(xiàn)，從Fazekas 評分3 分開始，參與者的認(rèn)知功能開始出現(xiàn)明顯損害，尤其在情景記憶和工作記憶方面明顯，評分越高認(rèn)知損害程度越大。在位置分布上，相較于深部WMHs，腦室周圍WMHs與領(lǐng)域特異性較差的認(rèn)知表現(xiàn)更加密切［11］。腦微出血（Cerebral microbleeds，CMBs）標(biāo)志著血管彌漫性損害以及神經(jīng)退行性損傷［12］。與CMBs 相關(guān)的認(rèn)知損害主要體現(xiàn)在執(zhí)行功能、整體認(rèn)知減退等方面［13］。同樣認(rèn)知損害癥狀及程度也因數(shù)量及分布部位的不同而表現(xiàn)出差異，位于腦葉區(qū)的微出血與執(zhí)行、記憶、信息加工能力下降相關(guān)，其他部位CMBs主要與信息加工、運動速度下降相關(guān)［14］。擴大的血管周圍間隙（Enlarged perivascular space，EPVS）是CSVD 標(biāo)志性特征之一，一項大型隊列研究［15］發(fā)現(xiàn)直徑超過3 mm的EPVS與老年人認(rèn)知衰退及癡呆進(jìn)展相關(guān)聯(lián)，認(rèn)知障礙主要體現(xiàn)在信息處理速度上，尤其是位于基底節(jié)區(qū)的EPVS，且信息處理下降速度與數(shù)量多少成正相關(guān)。大量實驗研究［16，17］同樣證實了基底節(jié)區(qū)EPVS與認(rèn)知功能障礙之間的相關(guān)性。

1.4 臨床治療目前對于CSVD 缺乏特異治療手段，主要從防控危險因素方面進(jìn)行干預(yù)。高血壓是CSVD最重要的獨立危險因素，正常穩(wěn)定的血壓可以延緩血管性認(rèn)知障礙的進(jìn)展。另外控制血脂、血糖、同型半胱氨酸（HCY），使其維持在正常范圍。在改善認(rèn)知方面，藥物干預(yù)主要參照血管性癡呆用藥，缺乏大樣本臨床研究，多采用膽堿酯酶（CHE）抑制劑、N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）拮抗劑、鈣離子拮抗劑（CCB）等。CSVD可能通過阻斷膽堿能神經(jīng)纖維皮質(zhì)投射導(dǎo)致膽堿能系統(tǒng)受累，CHE 抑制劑多奈哌齊、加蘭他敏等能夠通過補償減少的膽堿能神經(jīng)傳遞起作用，但臨床顯效輕微［18］。腦保護劑尼莫地平作為CCB 之一，能夠自由通過血腦屏障，調(diào)節(jié)血管張力改善腦灌注，對抗缺血損傷，同時能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度從而改善腦細(xì)胞功能［19］。近來發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物不僅能夠降低患者血脂指標(biāo)、抑制血管炎性因子水平，還能通過增加抗衰老蛋白表達(dá)等途徑改善認(rèn)知［20］。侯華［21］觀察40 例CSVD 認(rèn)知障礙患者使用丁苯酞治療前后簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）評分、蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）評分、血流速度、腦血流量、平均通過時間。與對照組常規(guī)治療相比，丁苯酞能夠改善認(rèn)知功能，擴大病灶區(qū)域腦血流量。

非藥物治療方面，楊杰華等［22］發(fā)現(xiàn)高壓氧聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激能夠增強大腦皮層興奮性，促進(jìn)并維持腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，改善CSVD 患者軀體癥狀及認(rèn)知功能。除此之外，建議CSVD 患者改善生活方式，戒煙限酒，合理飲食，加強體育運動等。

2 中醫(yī)研究進(jìn)展

2.1 病因病機古籍中沒有對CSVD 認(rèn)知障礙的系統(tǒng)描述，根據(jù)其臨床表現(xiàn)，大多將其歸于“健忘”“癡呆”范疇。CSVD所致認(rèn)知障礙多發(fā)于老年人，久病、年老體衰致腎精虧虛、髓海不足而神機失養(yǎng)，加七情內(nèi)傷、飲食偏嗜等外因?qū)е轮薪蛊⑽笓p傷，脾虛運化失職，氣機轉(zhuǎn)樞不利而生痰瘀，阻滯腦絡(luò)而神明不利，發(fā)為此病。病機方面多圍繞“虛、痰、瘀”三個方面辨證分析。

2.1.1 腎精虧虛神明失養(yǎng)是致病基礎(chǔ)腦為髓海，具有意識思維功能，腦的正常功能依賴于腎精充足、髓海充盈。年過半百，腎精虧虛無以充養(yǎng)腦髓，神機失用則發(fā)為健忘癡呆，正如《醫(yī)林改錯·腦髓說》云：“高年無記性者，腦髓漸空”。

2.1.2 脾虛痰濁上蒙清竅是重要致病因素《黃帝內(nèi)經(jīng)》曰：“血氣者，人之神，不可不謹(jǐn)養(yǎng)”“故神者，水谷之精氣也”，腦髓不僅依賴腎精充養(yǎng)，亦需要氣血濡養(yǎng)，脾為后天之本，氣血生化之源，脾主散精，七情內(nèi)傷、飲食偏嗜等傷及脾氣，腦髓失于濡養(yǎng)，意識思維等功能不能正常發(fā)揮。并且脾為氣機升降樞紐，脾虛轉(zhuǎn)樞無力，三焦水道失于通調(diào)，水飲停聚凝痰，痰隨氣升，上蒙清竅，遂發(fā)為病。明代方隅提出：“痰涎迷惑，遇事遺忘，名曰健忘”。陳士鐸在《石室秘錄》提到：“痰勢最盛，呆氣最深”，并指出祛痰乃治呆奇法，都提示著痰濁是呆病的重要致病因素。

2.1.3 瘀血阻竅腦絡(luò)失養(yǎng)是致病關(guān)鍵《靈樞·營衛(wèi)生會》謂：“血者，神氣也”，血是神的主要物質(zhì)基礎(chǔ)?！堆C論》云：“凡心有瘀血，亦令健忘”。一者脾氣損傷，氣血推動無力，血運不暢而致瘀，且脾主統(tǒng)血功能失調(diào)，血溢脈外，阻滯腦絡(luò)，腦絡(luò)失養(yǎng)而神明失用。二者瘀阻腦絡(luò)，腦氣與臟氣不接，腦髓失于氣血、腎精的充盈濡養(yǎng)而出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、記憶力、注意力下降等表現(xiàn)。

綜上所述，CSVD 所致認(rèn)知障礙病機多為虛實兩種，虛證多為脾腎虧虛、髓海失養(yǎng)，實證多為痰蒙清竅、瘀血阻絡(luò)，大多虛實夾雜，治療上結(jié)合個體分清主次進(jìn)行辨證施治。

2.2 中醫(yī)治療

2.2.1 辨證論治CSVD 病機大多虛實夾雜，虛責(zé)之脾腎、氣血，實責(zé)之痰濁、瘀血，分別給予益氣養(yǎng)血、補腎益髓、健運脾胃、化痰通絡(luò)、活血逐瘀等治療。曹冰倩等［23］通過整合數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)血管性癡呆的病機為脾腎虧虛、痰瘀搏結(jié)，使用補益脾腎、豁痰化瘀開竅中藥能夠通過多方位調(diào)控其相關(guān)的信號傳導(dǎo)通路和基因靶點改善認(rèn)知。虢周科教授認(rèn)為CSVD 致認(rèn)知障礙是在腎精虧虛、精血內(nèi)耗的基礎(chǔ)上，痰瘀膠著阻滯腦竅，久而腦髓失于濡養(yǎng)導(dǎo)致，治療上自擬腦髓康方補腎填髓、祛痰化瘀，在臨床和動物實驗中取得成效［24］。張子明認(rèn)為，本病肝腎虧虛者少，而痰瘀濁毒阻滯經(jīng)絡(luò)貫穿本病始終，治療上應(yīng)當(dāng)以滌痰活血通絡(luò)為首要原則［25］。楊楠教授認(rèn)為腦部小血管相當(dāng)于絡(luò)脈，絡(luò)脈受邪，氣血推動無力致瘀，瘀阻腦絡(luò)，神明受損而發(fā)病，治療當(dāng)以活血化瘀為首要，兼以祛痰補虛，其運用化瘀通絡(luò)湯，明顯改善了CSVD 患者的執(zhí)行功能［26］。霍清萍教授認(rèn)為CSVD 病機以腎精虧虛為本，血脈瘀阻為標(biāo)，根據(jù)“補腎益髓，化瘀通絡(luò)”治則創(chuàng)立穩(wěn)消Ⅲ號方，收效甚佳［27］。綜上，大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為本病總的發(fā)病機制是脾腎虛衰、痰瘀阻絡(luò)，治療上辨清虛實主次及病情動態(tài)變化靈活用藥。

2.2.2 中西醫(yī)結(jié)合治療目前，對于CSVD的西醫(yī)治療缺乏針對性，結(jié)合中醫(yī)辨證論治特點及中藥多靶點治療優(yōu)勢，能夠有效提高治療效果。陳怡然等［28］通過對92 例CSVD認(rèn)知障礙患者的隨機對照試驗以探討腦康顆粒聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療CSVD認(rèn)知障礙的效果，結(jié)果顯示聯(lián)合治療與單純西醫(yī)常規(guī)治療比較，能夠提高腦血流灌注，增加血清前列環(huán)素（PGI2）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）水平，減少同型半胱氨酸（HCY）、血漿超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，明顯改善患者M(jìn)MSE評分，總有效率為93.48%。張現(xiàn)偉等［29］通過臨床試驗觀察六味地黃丸聯(lián)合丁苯酞膠囊治療CSVD伴非癡呆型血管性認(rèn)知障礙的效果及預(yù)后，發(fā)現(xiàn)患者用藥后MMSE、MoCA評分均有提高，P300潛伏期較用藥前縮短，且6個月后隨訪時治療組評分仍明顯高于對照組，認(rèn)為六味地黃丸聯(lián)合丁苯酞膠囊能有效改善患者認(rèn)知功能。馬春潮等［30］納入CSVD認(rèn)知障礙患者80例，隨機分為聯(lián)合治療組與單藥治療組（聯(lián)合治療組給予養(yǎng)血清腦顆粒及多奈哌齊，單藥治療組給予多奈哌齊），通過對照研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)血清腦顆粒聯(lián)合多奈哌齊兩藥協(xié)同，不僅能有效改善認(rèn)知功能障礙，延緩其向血管性癡呆轉(zhuǎn)化，還能有效提高生活能力，且安全性良好。

2.2.3 針刺治療針刺治療歷史悠久，具有簡便易行、無不良作用的優(yōu)點。郜風(fēng)清等［31］通過臨床隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療聯(lián)合通脈益智膠囊能夠降低內(nèi)皮素及HCY 水平，糾正血栓烷A2（TXA2）、PGI2 系統(tǒng)失衡，對改善CSVD認(rèn)知障礙有積極作用。劉慧慧等［32］在西醫(yī)基礎(chǔ)治療上加用電針針刺風(fēng)池穴、供血穴，能夠有效改善CSVD認(rèn)知障礙，且隨著時間增加優(yōu)勢更明顯。

3 小結(jié)

對于CSVD 認(rèn)知功能障礙，西醫(yī)治療主要是控制血管危險因素、參考血管性認(rèn)知功能障礙藥物來改善認(rèn)知，具有一定的效果。發(fā)病機制上，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙可能是主要切入點，但需要大樣本臨床及實驗數(shù)據(jù)研究。中醫(yī)認(rèn)為CSVD 認(rèn)知功能障礙病機不外乎“虛、痰、瘀”，主要與脾腎相關(guān)，治法主要采取益腎健脾、祛痰化瘀等。單純西醫(yī)治療往往效果不明顯，結(jié)合中醫(yī)辨證施治、中藥多靶點的特點，中西醫(yī)結(jié)合治療往往會得到意想不到的效果。