達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽強(qiáng)化治療在二甲雙胍抵抗2型糖尿病患者治療中的效果研究

陳孝雪,陳 鈺,陳春龍

(信陽(yáng)市中心醫(yī)院1.內(nèi)分泌科;2.重癥醫(yī)學(xué)科;3.腫瘤外科,河南 信陽(yáng) 464000)

近年來糖尿病(diabetes mellitus,DM)的發(fā)病率迅速上升,主要由于人們?cè)陲嬍成系奶欠謹(jǐn)z取過量及久坐不動(dòng)的生活方式[1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(international diabetes fedevation,IDF)統(tǒng)計(jì),2019年全球的DM患者已達(dá)到4.6億,并且還在呈現(xiàn)上升趨勢(shì),預(yù)計(jì)會(huì)在到2045年超過7億,而DM患者中90%以上為2型糖尿病(diabetes mellitus type2,T2DM)[2]。T2DM會(huì)導(dǎo)致血糖水平持續(xù)性的升高,若得不到有效控制會(huì)導(dǎo)致多種并發(fā)癥產(chǎn)生,其中包括心血管動(dòng)脈硬化所導(dǎo)致的心血管病變和微血管病變所導(dǎo)致的糖尿病腎病,心血管病變易導(dǎo)致患者死亡,糖尿病腎病患病人數(shù)逐年增加,發(fā)展成為慢性腎病首要因素[3]。因此有效抑制T2DM患者血糖水平對(duì)疾病本身及其可能發(fā)生的并發(fā)癥是至關(guān)重要的。二甲雙胍是治療T2DM的常用藥,但部分患者會(huì)出現(xiàn)二甲雙胍抵抗情況,有研究[4]指出,二甲雙胍抵抗可能與患者空腹?fàn)顟B(tài)下的胰島素水平的降低及胰島素抵抗指數(shù)的升高密不可分。而利拉魯肽為胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物,可提高胰島素分泌及合成速度,提高空腹胰島素水平,可使血糖處于低水平狀態(tài)[5]。達(dá)格列凈為新型鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT2),提高尿糖排出效率,抑制胰島素抵抗指數(shù)升高,抑制高血糖狀態(tài)[6]。兩者均是治療T2DM常用藥,且可以避免二甲雙胍出現(xiàn)治療無效情況,但兩者聯(lián)用是否療效更佳尚無統(tǒng)一定論。基于此,本研究選取二甲雙胍抵抗T2DM患者作為研究對(duì)象,觀察達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽治療對(duì)其的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2020年2月至2022年2月收治的二甲雙胍抵抗T2DM患者72例作為研究對(duì)象,隨機(jī)均分為治療組(n=36)和對(duì)照組(n=36)。兩組一般資料無明顯差異(P>0.05),見表1。

表1 兩組一般資料比較(n=36)

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)T2DM防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②二甲雙胍抵抗者;③無T2DM并發(fā)癥,如糖尿病足潰瘍等。(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并急性心腦血管病;②伴有重大臟器功能不全;③近期服用過血管緊張素類藥物;④對(duì)達(dá)格列凈、利拉魯肽有禁忌證者;⑤存在無法溝通或意識(shí)障礙者。

1.3 治療方法

兩組患者均進(jìn)行飲食指導(dǎo),制定運(yùn)動(dòng)計(jì)劃,給予降壓、調(diào)脂等治療。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上予以達(dá)格列凈治療(阿斯利康制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20170040,10mg),餐前服用,10mg/次,1次/d。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上皮下注射利拉魯肽治療(丹麥諾和諾德公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20160037,3mL:18mg),睡前注射,0.6mg/次,1次/d,1周后1.2mg/次,1次/d。兩組均連續(xù)治療12周。

1.4 觀察指標(biāo)

①臨床療效[8]：根據(jù)空腹血糖(FPG)、餐后2h血糖以及糖化血紅蛋白(HbA1c)3項(xiàng)指標(biāo)的為范圍進(jìn)行療效判定,顯效:FPG<7.0mmol/L,餐后2h血糖低于9.0mmol/L,HbA1c<7%;有效:FPG為7.0～8.0mmol/L,餐后2h血糖為9.0～10.0mmol/L,HbA1c指標(biāo)為7%～8%;無效:FPG>8mmol/L,餐后2h血糖>10.0mmol/L,HbA1c指標(biāo)>8.0%?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②血糖指標(biāo):治療前后,分別采集兩組患者空腹靜脈血2mL,檢測(cè)血清中的HbA1c、FPG水平,檢測(cè)方法為葡萄糖氧化酶法,試劑盒來自上海滬崢生物公司。③血脂指標(biāo):在治療前后,檢測(cè)血清中的總膽固醇(TC)和甘油三酯(TG),檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫法,再選用日立7600型自動(dòng)生化分析儀對(duì)血清低密度脂蛋白(LDL-C)和血清高密度脂蛋白(HDL-C)進(jìn)行檢測(cè),試劑盒均來自上?？撇┤鹕锕?。④不良反應(yīng):記錄兩組不良反應(yīng)的情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組臨床有效率為94.44%高于對(duì)照組的77.78%(P<0.05),見表2。

表2 兩組療效比較(n=36)

2.2 血糖指標(biāo)比較

兩組HbA1c、FPG、餐后2h血糖水平均低于治療前,且治療組低于對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 兩組血糖指標(biāo)水平比較

2.3 血脂指標(biāo)比較

兩組LDL-C、TC、TG水平均低于治療前,且治療組低于對(duì)照組(P<0.05);兩組HDL-C水平高于治療前,且治療組高于對(duì)照組(P<0.05),見表4。

表4 兩組血脂指標(biāo)水平比較

2.4 不良反應(yīng)比較

治療期間,兩組不良反應(yīng)無明顯差異(P>0.05),見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較(n=36)

3 討論

研究顯示,胰島β細(xì)胞功能出現(xiàn)障礙及發(fā)生胰島素抵抗均可導(dǎo)致T2DM,SGLT2抑制劑與GLP-1可作用于T2DM發(fā)病組織與器官,能夠有效降低發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),降低血糖,且作用互補(bǔ)[9]。二甲雙胍可降低肝糖輸出量,增加葡萄糖的使用效率,從而起到降糖作用,但部分患者由于空腹胰島素水平降低、胰島素抵抗指數(shù)升高,脂質(zhì)代謝的平衡狀態(tài)被打破,導(dǎo)致二甲雙胍抵抗,無法調(diào)節(jié)葡萄糖的利用率[10]。

利拉魯肽則是一種GLP-1類似物,與人體內(nèi)調(diào)節(jié)血糖的原生GLP-1具有高度同源的氨基酸序列[11]。利拉魯肽可促進(jìn)胰島β細(xì)胞的合成,可降低胰島素抵抗指數(shù)。達(dá)格列凈則是SGLT2的選擇性抑抑制劑,通過降低腎葡萄糖儲(chǔ)存閾值,減少腎葡萄糖的再次吸收,并通過尿液排出,在作用機(jī)制上與胰島β細(xì)胞無關(guān),有效改善患者因胰島素缺陷問題無法控制血糖水平,可與利拉魯肽的作用機(jī)制形成互補(bǔ),適合聯(lián)用[12]。但兩者聯(lián)用是否能提高治療治療T2DM的應(yīng)用效果,尚不得而知,因此本研究采用兩者聯(lián)合治療,探討其對(duì)于二甲雙胍抵抗T2DM的治療效果。本次研究結(jié)果顯示,治療組臨床有效率為94.44%明顯高于對(duì)照組的77.78%(P<0.05),說明達(dá)格列凈和利拉魯肽的聯(lián)合對(duì)于二甲雙胍抵抗T2DM患者的臨床療效更好,與既往研究一致[13]。

HbA1c、FPG、餐后2h血糖均可體現(xiàn)患者血糖狀態(tài),其中HbA1c由于不受飲食時(shí)間及作息的影響,被世界衛(wèi)生組織認(rèn)定為診斷T2DM的重要指標(biāo)[14]。本次研究中,治療組的HbA1c、FPG、餐后2h血糖水平均低于對(duì)照組(P<0.05),說明達(dá)格列凈和利拉魯肽對(duì)于T2DM患者的血糖水平控制效果顯著。分析原因可能在于,機(jī)體長(zhǎng)期處于高糖狀態(tài),造成胰島β細(xì)胞功能下降,打破糖脂代謝平衡狀態(tài)。利拉魯肽則通過加速胰島β細(xì)胞的分化,增加胰島素分泌量,降低胰高血糖素合成量,降低肝糖原輸出效率,從而降低HbA1c,FPG水平,控制血糖水平,起到保護(hù)胰島細(xì)胞,恢復(fù)糖脂代謝平衡的作用。與此同時(shí)利拉魯肽能夠與大腦神經(jīng)受體結(jié)合,減慢胃排空效率,減少葡萄糖攝入量。張咪等[15]研究也證實(shí)兩者合用可有效降低T2DM患者血糖,改善患者病情,本次研究結(jié)果與之相一致。

血糖水平較高會(huì)造成血糖向血脂轉(zhuǎn)化,因此,T2DM患者伴有高血糖狀態(tài)的同時(shí),也會(huì)導(dǎo)致血脂水平居高不下,兩者共同導(dǎo)致了心血管疾病的形成。有研究認(rèn)為,患者TG水平升高容易發(fā)展成為T2DM的原因在于TG升高使血管黏度增加,血管阻力增加,炎癥通路被激活,導(dǎo)致血清炎性因子水平升高,內(nèi)皮細(xì)胞功能受損,導(dǎo)致血糖水平增加[16]。此外TG水平升高也會(huì)導(dǎo)致1型糖尿病、胰腺炎產(chǎn)生。載脂蛋白是體內(nèi)重要的脂質(zhì)運(yùn)載體,能夠使脂蛋白結(jié)構(gòu)處于穩(wěn)定狀態(tài),轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì),參與脂蛋白代謝等,與此同時(shí),載脂蛋白可有效反映動(dòng)脈粥樣硬化程度。由于T2DM患者血糖居高不下,糖脂代謝異常,LDL-C發(fā)生氧化糖基化,滲透動(dòng)脈內(nèi)膜導(dǎo)致發(fā)生血管病變,增加了動(dòng)脈粥樣硬化及冠心病風(fēng)險(xiǎn)[17]。本研究中,治療組LDL-C、TC、TG水平均低于對(duì)照組,HDL-C水平高于對(duì)照組(P<0.05),說明利拉魯肽可有效降低體內(nèi)血脂濃度。推測(cè)可能是利拉魯肽促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能恢復(fù),限制其凋亡,起到降低體內(nèi)血糖濃度的作用,從而減小高血糖轉(zhuǎn)化為高血脂可能,降低發(fā)生血管疾病或冠心病的風(fēng)險(xiǎn),降低動(dòng)脈粥樣硬化可能。此外,在本次治療期間,兩組患者均存在少量不良反應(yīng),但組間比較(P>0.05),說明聯(lián)合用藥安全性較高。

綜上所述,達(dá)格列凈聯(lián)合利拉魯肽的強(qiáng)化治療,對(duì)于二甲雙胍抵抗T2DM患者的療效確切,可有效降低血糖血脂水平且具有用藥安全性。