達(dá)沙替尼不同口服時(shí)機(jī)聯(lián)合CCLG-ALL2008方案治療小兒Ph+ALL的臨床觀察

李 娟,陳瑩瑩,張 玉

(安陽(yáng)市婦幼保健院兒內(nèi)科,河南 安陽(yáng) 455000)

兒童費(fèi)城染色體陽(yáng)性急性淋巴細(xì)胞白血病(philadelphia chromosome,acute lymphoblasticleukemia,Ph+ALL)在臨床上發(fā)病率較低,Ph+ALL在兒童急性淋巴細(xì)胞白血病中的占比約為5%。雖然兒童Ph+ALL發(fā)病率低,但其預(yù)后較差,化療治愈率不到三成[1]。隨著酪氨酸激酶抑制劑(TKI)被廣泛運(yùn)用于兒童Ph+ALL的聯(lián)合治療中,該病化療后的5年生存率超過了七成[2]。CCLG-ALL2008方案是由我國(guó)兒童白血病協(xié)作組根據(jù)國(guó)內(nèi)外的治療經(jīng)驗(yàn)制定出的兒童白血病治療方案,目前被廣泛運(yùn)用于兒童ALL的治療中,并取得顯著療效[3]。達(dá)沙替尼作為二代TKI常聯(lián)合CCLG-ALL2008方案用于兒童Ph+ALL治療中,但相關(guān)臨床報(bào)道例數(shù)較少。因此,我院自2012年1月始將達(dá)沙替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008方案用于兒童Ph+ALL治療,并觀察不同達(dá)沙替尼口服時(shí)機(jī)對(duì)臨床療效的影響,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2018年12月于本院就診的Ph+ALL患兒63例,將2012年1月至2015年6月的30例患兒列入對(duì)照組,將2015年7月至2018年12月的33例患兒列入研究組。對(duì)照組男17例,女13例;年齡2～14歲,平均(8.21±2.14)歲;初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值(75.56±18.43)×109/L,BCR-ABLI融合基因:P190陽(yáng)性19例,P210陽(yáng)性9例,雙陽(yáng)性2例;潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn):反應(yīng)良好25例,反應(yīng)不良5例。研究組男21例,女12例;年齡3～15歲,平均(8.56±2.27)歲;初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)平均值(74.28±18.51)×109/L,BCR-ABLI融合基因:P190陽(yáng)性20例,P210陽(yáng)性11例,雙陽(yáng)性2例;潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn):反應(yīng)良好27例,反應(yīng)不良6例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例篩選標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《兒童急性淋巴細(xì)胞白血病診療建議》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn),分型診斷參照MICM模式,免疫分型使用多參數(shù)流式細(xì)胞儀,細(xì)胞遺傳學(xué)采用R顯帶技術(shù),采用RT-PCR檢測(cè)技術(shù)測(cè)定BCR-ABL融合基因。

(1)納入標(biāo)準(zhǔn):①符合Ph+ALL診斷標(biāo)準(zhǔn)者;②符合CCLG-ALL2008方案中高危組分類標(biāo)準(zhǔn);③年齡2～15歲者;④之前未接受過Ph+ALL相關(guān)治療者;⑤患兒家長(zhǎng)詳細(xì)了解本研究?jī)?nèi)容并簽字同意者。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他惡性腫瘤者;②合并肝腎功能不全者;③精神或智力障礙者;④對(duì)本研究使用藥物過敏者。

1.3 治療方法

2組患兒均采用CCLG-ALL2008方案(高危組)進(jìn)行治療,先使用潑尼松(國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司,5mg×100片,國(guó)藥準(zhǔn)字H41020636)進(jìn)行誘導(dǎo)試驗(yàn)觀察治療反應(yīng)(60mg/m2·d,連用7d,由25%劑量使用,逐漸低鉀),再采用長(zhǎng)春地辛(山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,1mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H20053020)2mg/m2,d8、15、22、29,柔紅霉素(海正輝瑞制藥有限公司,20mg,國(guó)藥準(zhǔn)字H33020925)25mg/m2,d8、15、22、29,地塞米松(辰欣藥業(yè)股份有限公司,0.75mg×100片,國(guó)藥準(zhǔn)字H37021898)6mg/m2,d9～28,之后9d減停、培門冬酶(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,5mL:3750IU,國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015)2500U/m2,d8、11、14、17、20、23、26、29,進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療,于第15d、第33d行骨髓常規(guī)檢查,具體方案參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]。每組化療開始后除非出現(xiàn)嚴(yán)重感染、粒細(xì)胞急劇降低等不良反應(yīng),盡量避免中斷。其中研究組于誘導(dǎo)緩解治療第15d開始口服達(dá)沙替尼(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,20mg×7片,國(guó)藥準(zhǔn)字H20133271)60mg/m2·d,對(duì)照組于早期強(qiáng)化治療開始時(shí)口服達(dá)沙替尼,兩組均持續(xù)服用至CCLG-ALL2008方案結(jié)束,兩組均隨訪8～36個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 完全緩解率(CR): 于誘導(dǎo)緩解治療第33d抽取兩組患兒外周靜脈血與骨髓液進(jìn)行檢查,完全緩解為血紅蛋白90g/L以上,中性粒細(xì)胞與血小板絕對(duì)值分別為1.5×109/L與100×109/L以上,外周血白細(xì)胞分類中未見白血病細(xì)胞,骨髓原始細(xì)胞低于5%。

1.4.2 主要分子學(xué)反應(yīng)(MMR)率:于誘導(dǎo)緩解治療第33d對(duì)兩組患兒采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)進(jìn)行BCR-ABL mRNA檢測(cè),MMR為患兒BCR-ABL融合基因細(xì)胞數(shù)量水平與確診時(shí)相比低于原水平的1/1000。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率:參考NCI-CTC(4.0)標(biāo)準(zhǔn)[6]進(jìn)行不良反應(yīng)評(píng)價(jià),該標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)癥狀由輕到重將藥物不良反應(yīng)分為1～5級(jí),其中5級(jí)為死亡事件。觀察并記錄治療期間兩組患兒3～4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.4 無病生存率(DFS):每2個(gè)月進(jìn)行一次隨訪,對(duì)兩組患兒進(jìn)行骨髓常規(guī)檢查,統(tǒng)計(jì)隨訪期間2組患兒復(fù)發(fā)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 CR及MMR率比較

誘導(dǎo)治療第33天,研究組CR、MMR率均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表1。

表1 兩組誘導(dǎo)治療第33天CR及MMR率比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間,兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

2.3 DFS比較

隨訪期間,研究組有1例患兒失訪,對(duì)照組有3例患兒失訪,研究組平均無病生存時(shí)間為32.52個(gè)月明顯較對(duì)照組23.47月更長(zhǎng),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(log-rankχ2=5.566,P=0.018),見圖1。

圖1 2組患兒生存曲線

3 討論

Ph+ALL是指9號(hào)染色體長(zhǎng)臂上的原癌基因ABL轉(zhuǎn)位至22號(hào)染色體上的BCR,導(dǎo)致基因重新組合成BCR-ABL融合基因。Ph+ALL是兒童ALL中具有高度惡性的亞型,患兒起病時(shí)年齡較大、白細(xì)胞數(shù)高,且發(fā)病率也隨年齡增加而升高,故而預(yù)后較差[7]。但隨著TKI在臨床上的廣泛運(yùn)用,Ph+ALL患兒的生存率得到了很大的提升。本研究致力于尋找更加高效優(yōu)質(zhì)的治療方案,為兒童Ph+ALL治療提供更多數(shù)據(jù)支持。

伊馬替尼作為一代TKI,能有效阻斷蛋白激酶的作用,在兒童Ph+ALL的治療中取得顯著療效,使得造血干細(xì)胞移植不再是患兒的首要選擇。但伊馬替尼中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性差,且更易導(dǎo)致機(jī)體耐藥性的產(chǎn)生。而作為二代TKI的達(dá)沙替尼其靶向作用及中樞系統(tǒng)滲透性等都優(yōu)于伊馬替尼,在兒童Ph+ALL的治療上能取得更高的臨床療效[8]。CCLG-ALL2008方案是由中國(guó)兒童白血病協(xié)作組參考美國(guó)、德國(guó)等國(guó)急性白血病治療方案,再與我國(guó)治療經(jīng)驗(yàn)及數(shù)據(jù)相結(jié)合而制定的兒童ALL方案。目前被廣泛運(yùn)用于各類兒童ALL治療中,能有效降低患兒復(fù)發(fā)率,提高其化療后生存期[9]。本研究中可見,誘導(dǎo)治療第33d研究組CR、MMR率均高于對(duì)照組,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療期間兩組患兒不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,隨訪期間研究組DFS高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明于誘導(dǎo)緩解治療第15d開始口服達(dá)沙替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008方案治療兒童Ph+ALL能提高患兒近期療效,具有一定安全性,并能提高患兒生存率。據(jù)相關(guān)報(bào)道顯示,治療早期達(dá)到MMR的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低,預(yù)后恢復(fù)更好[10],與本研究結(jié)果相符。

綜上所述,于誘導(dǎo)緩解治療第15d開始口服達(dá)沙替尼聯(lián)合CCLG-ALL2008方案治療兒童Ph+ALL能有效提高近期療效,安全性良好,可改善患兒預(yù)后,提升其無病生存率,值得臨床進(jìn)一步研究與推廣。