聯(lián)合臨床信息及CT 特征的胸腺瘤組織學(xué)分型預(yù)測模型的研究

李小梅 易韻琪 謝定祥 王信 李周雷

胸腺上皮腫瘤（thymic epithelial tumors，TETs）是前縱隔最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率約占前縱隔腫瘤的47%［1］。TETs 起源于胸腺上皮細(xì)胞，主要由不同比例的淋巴細(xì)胞和上皮細(xì)胞構(gòu)成。WHO 2015 年發(fā)布的腫瘤分類指南中根據(jù)TETs 的組織學(xué)比例與生物學(xué)行為，將常見TETs 分為A、AB、B1、B2、B3、C 六種亞型［2］。不同組織學(xué)亞型的TETs表現(xiàn)出不同的侵襲性和不同預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)A、AB 分型TETs 患者的3 年和5 年生存率高于B、C分型的患者［3,4］。目前的研究基于各亞型的侵襲程度以及復(fù)發(fā)率等預(yù)后因素，將WHO 六種分型簡化為低危TETs（A1、AB、B1）、高危TETs（B2、B3）和胸腺癌（C）［5］。高危TETs 組較低危組侵襲程度更高，更易復(fù)發(fā)［6］。TETs 通常伴隨副腫瘤綜合征，最常見的為胸腺異常免疫應(yīng)答產(chǎn)生的重癥肌無力，部分伴系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等［7］。

完全切除比部分切除或其他治療方式對TETS 的預(yù)后更好［8］。對于高危TETs，無法完全切除，通常需采用手術(shù)結(jié)合放化療等綜合治療。而在術(shù)式的選擇上，低危TETs 可采用胸腔鏡代替?zhèn)鹘y(tǒng)開胸手術(shù)，從而減小手術(shù)創(chuàng)口以及術(shù)中出血量，降低術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)［9］。術(shù)前對TETs 進(jìn)行準(zhǔn)確分型對手術(shù)方式、后續(xù)治療方案的選擇及預(yù)后隨訪等尤為重要［10］。

CT 有良好的空間分辨率和密度分辨率，在早期診斷中更為靈敏，目前為診斷TETs 的最佳影像學(xué)檢查［11-13］。

目前研究表明，侵犯、積液是提示TETs 處于高危分期的典型影像學(xué)特征，然而對于通過影像學(xué)在術(shù)前鑒別其他未出現(xiàn)侵犯和積液的TETs 高、低危分型仍有一定難度［14,15］。本研究基于TETs 患者的臨床資料以及CT 影像學(xué)資料構(gòu)建直觀易用的列線圖預(yù)測模型，用于幫助臨床醫(yī)師在術(shù)前鑒別TETs 的高、低危分型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月—2023 年1 月114例于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診的TETs 患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：1）有完整臨床資料及術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)的平掃及增強(qiáng)CT 影像，臨床資料包括年齡、性別、吸煙史、是否伴隨重癥肌無力；2）經(jīng)手術(shù)病理學(xué)檢查有明確分型。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）同時(shí)患有其他部位惡性腫瘤；2）TETs 復(fù)發(fā)；3）術(shù)前曾接受化療或放療。另于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收集2023 年2 月—7 月的19 例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的TETs 病例作為驗(yàn)證隊(duì)列。

1.2 儀器與方法

采用64 排螺旋CT 機(jī)（Aquilion64，Canon）行胸部CT 掃描，掃描參數(shù)：管電壓120 kV；管電流150～200 mAs，層厚和層間距5 mm，患者處于仰臥位，掃描范圍由肺尖至后肋膈角下緣。先行平掃，后用高壓注射器注射碘普羅胺對比劑（濃度370 mg I/mL，劑量為1～1.5 mL/kg 體質(zhì)量，注射流率3.0～4.0 mL/s）用于胸部對比增強(qiáng)掃描方案，采集動脈期圖像。掃描后均重組層厚1.0 mm 的薄層圖像。

1.3 影像特征提取

采集術(shù)前1 個(gè)月內(nèi)的平掃與增強(qiáng)CT 掃描圖像，經(jīng)兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的影像診斷醫(yī)師雙盲評估胸腺瘤影像特征，若出現(xiàn)單獨(dú)評估結(jié)果不一致則通過討論確定最終診斷結(jié)果。影像特征的選取參考自國際胸腺惡性腫瘤興趣小組提出的前縱隔腫塊描述規(guī)范［16］，評估的影像特征包括：1）腫瘤最大徑（由腫瘤在CT 圖像上出現(xiàn)的最大橫截面測量）；2）平掃及動脈期CT值（在腫瘤實(shí)性部分勾畫圓形興趣區(qū)，避開邊緣部位，取興趣區(qū)的平均CT 值）；3）強(qiáng)化幅度（平掃與動脈期CT 值差值）；4）增強(qiáng)均勻性（同一層面內(nèi)，在動脈期測量的病灶不同部位興趣區(qū)有出現(xiàn)CT 值差異大于20 HU 則認(rèn)為增強(qiáng)不均勻）；5）形狀（是否不規(guī)則）；6）輪廓（腫瘤邊緣清晰/模糊）；7）有無鈣化。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 26.0 與R 4.2.2 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，R 相關(guān)分析在R Studio 上運(yùn)行。對數(shù)據(jù)集進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，對符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）的形式表示，不符合正態(tài)分布的變量使用Wilcox 秩和檢驗(yàn)，以中位數(shù)（四分位間距P25～P75）表示，分類變量的組間比較使用卡方檢驗(yàn)，以百分比（%）形式表示。P<0.05 時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在單因素分析中篩選P<0.1 的變量，輸入多因素Logistics 回歸，以逐步回歸法確定與胸腺瘤高、低危分型相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因子（P<0.05）并建立可視化的列線圖模型。評價(jià)模型鑒別效能方法：1）同時(shí)對模型繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（area under curve，AUC）評估模型區(qū)分度、特異度和敏感度，與驗(yàn)證集的結(jié)果對比；2）采用Bootstrap 重抽樣方法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，以繪制校準(zhǔn)曲線的形式評價(jià)模型校準(zhǔn)能力；3）使用決策曲線（decision curve analysis，DCA）評價(jià)模型的臨床適用性。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)測因素分析

本研究訓(xùn)練集共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的114 例TETs 患者：33 例為低危組，81 例為高危組。低危組包括A 型（6 例）、AB 型（17 例）（圖1）和B1 型（10 例），高危組包括B2 型（68 例）（圖2）、B3 型（13例）（圖3）。低危組與高危組TETs 在性別、吸煙史、重癥肌無力三項(xiàng)臨床特征上無顯著差異。高危TETs 的患者平均年齡（46）低于低危組（51）（P<0.05）。影像學(xué)特征中，低危組TETs 的動脈期CT 值平均值（84±25）HU 顯著高于高危組（67±19）HU（P<0.01），低危組的強(qiáng)化幅度（39±25）HU 顯著大于高危組（22±14）HU（P<0.01），同時(shí)在腫瘤形狀、增強(qiáng)均勻性方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05）；其余特征均未發(fā)現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在19 例驗(yàn)證集中，低危組7 例（A 型1 例，AB 型4 例，B1 型2 例），高危組12例（B2 型9 例，B3 型3 例）（表1）。

圖1 女，42 歲，低危組胸腺瘤（WHO，AB）。a)CT 增強(qiáng)掃描動脈期軸位、b)CT 增強(qiáng)掃描動脈期矢狀位示前縱隔類圓形軟組織腫塊，均勻強(qiáng)化，病灶界清，動脈期CT 值83 HU，強(qiáng)化幅度28 HU。圖2 男，37 歲，高危組胸腺瘤（WHO，B2）。a)CT 增強(qiáng)掃描動脈期軸位、b)CT增強(qiáng)掃描動脈期矢狀位示前縱隔不規(guī)則軟組織腫塊，不均勻強(qiáng)化，見鈣化，邊界清，動脈期CT 值70 HU，強(qiáng)化幅度18 HU。圖3 女，52歲，高危組胸腺瘤（WHO，B3）。a)CT 增強(qiáng)掃描動脈期軸位、b)CT 增強(qiáng)掃描動脈期矢狀位示前縱隔不規(guī)則軟組織腫塊，不均勻強(qiáng)化，見點(diǎn)狀鈣化，后緣與升主動脈及上腔靜脈分界欠清，動脈期CT 值55 HU，強(qiáng)化幅度20 HU。 圖4 模型訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的ROC 曲線。a)影像學(xué)模型；b)影像臨床結(jié)合模型。圖5 影像臨床結(jié)合模型校準(zhǔn)曲線。

表1 TETs 患者基線資料［n（%），M（P25～P75）］

在多因素回歸分析中，動脈期CT 值、強(qiáng)化幅度、增強(qiáng)均勻性、年齡存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），是TETs 高、低危分型的獨(dú)立預(yù)測因素；余特征均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表2）。

表2 單因素及多因素Logistics 回歸

2.2 模型的建立及驗(yàn)證

基于Logistics 回歸分析的結(jié)果，最終選擇增強(qiáng)均勻性、動脈期CT 值、強(qiáng)化幅度、年齡作為變量用于構(gòu)建影像臨床結(jié)合預(yù)測模型，另選擇增強(qiáng)是否均勻、動脈期CT 值、強(qiáng)化幅度建立影像學(xué)特征預(yù)測模型用于對比預(yù)測效果。

ROC 曲線顯示影像臨床結(jié)合模型的訓(xùn)練集（AUC=0.779）和驗(yàn)證集（AUC=0.810）的區(qū)分度均高于影像學(xué)特征模型的訓(xùn)練集（AUC=0.746）和驗(yàn)證集（AUC=0.726）（圖4），同時(shí)表現(xiàn)出較高的特異度（84.8%）。內(nèi)部重抽樣生成的校準(zhǔn)曲線顯示影像臨床結(jié)合模型表現(xiàn)出良好的擬合優(yōu)度（圖5）。在基于影像臨床結(jié)合模型建立的DCA 曲線中，閾值概率在0.5～1.0 時(shí)表現(xiàn)出的臨床獲益明顯更高，說明模型有較好的臨床適用性（圖6）。

圖6 影像臨床結(jié)合模型DCA 曲線。

基于區(qū)分度較高的影像臨床結(jié)合預(yù)測模型建立可視化列線圖（圖7），共納入4 個(gè)變量（動脈期CT 值、強(qiáng)化幅度、增強(qiáng)均勻性、年齡），可利用TETs的臨床和影像學(xué)信息，將每個(gè)變量的單項(xiàng)得分相加，以總分對照，便捷地預(yù)測該患者TETs 的高危概率，以提高診斷效率，輔助臨床更好地規(guī)劃治療方案。

圖7 影像臨床結(jié)合預(yù)測模型的列線圖。

3 討論

WHO 組織學(xué)分型及手術(shù)切除的方式是TETs的獨(dú)立預(yù)后因素［3］。Safieddine 等［17］的研究表明術(shù)前對風(fēng)險(xiǎn)組的劃分對決定手術(shù)的入路以及切除的方案有重要指導(dǎo)作用；對于高危型TETs，傳統(tǒng)開胸手術(shù)比胸腔鏡手術(shù)更合適［18］；另一些學(xué)者認(rèn)為，對于沒有侵襲性的TETs，即使腫瘤直徑較大，使用胸腔鏡切除也可獲得較好的臨床效果［19,20］。在臨床中取病理組織活檢是鑒別腫瘤分級的常用方法，但活檢診斷結(jié)果因取樣部位不同而有出現(xiàn)偏差的可能，且活檢取樣屬于臨床侵入性操作，還存在并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。相比組織活檢，采用影像學(xué)方法先進(jìn)行初步診斷更加安全無創(chuàng)，可對腫瘤的具體位置、侵犯等整體情況進(jìn)行評估，同時(shí)方便臨床醫(yī)師對比，亦能對高危TETs 患者的腫瘤發(fā)展進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測［21］。

在Yakushiji 等［22］的研究中，侵犯和積液被認(rèn)為是提示高危型TETs 的重要特征，但臨床中仍有一部分高危TETs 患者在早期未表現(xiàn)出這兩項(xiàng)典型的惡性特征。也有一些研究提出了TETs 的CT影像特征與Masaoka 分期系統(tǒng)之間的相關(guān)性［23-26］。Tomiyama 等［25］的研究表明，與Ⅰ期TETs 相 比，Ⅱ～Ⅳ期浸潤性強(qiáng)的TETs CT 特征為分葉或輪廓不規(guī)則，以及低密度區(qū)域和鈣化。另外，他們也發(fā)現(xiàn)將近50%的腫瘤大徑在5～10 cm 之間，且越晚期的腫瘤直徑越大。本研究發(fā)現(xiàn)，低危組與高危組的最大直徑相比稍小，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。另一篇研究還發(fā)現(xiàn)Ⅱ～Ⅳ期TETs 形狀不規(guī)則，增強(qiáng)不均勻且包膜不完整［24］，這些發(fā)現(xiàn)則與本研究相似?；贛asaoka 分期系統(tǒng)將TETs 分為早期和晚期疾病，這種區(qū)分對鑒別可能對新輔助治療（術(shù)前化療）受益的患者有利［24,27］。除此之外，也有研究探索了CT 影像學(xué)特征與WHO 病理學(xué)分類間的聯(lián)系，以確定TETs 的臨床預(yù)后因素［27-29］；并對低風(fēng)險(xiǎn)和高風(fēng)險(xiǎn)TETs 的CT 表現(xiàn)進(jìn)行了比較［27,28］。以下兩項(xiàng)研究都傾向于胸腺癌CT 征象的鑒別診斷。Sadohara等［28］發(fā)現(xiàn)CT 征象中不規(guī)則輪廓、壞死或囊性成分、不均勻?qū)Ρ仍鰪?qiáng)、淋巴結(jié)腫大和大血管浸潤等是胸腺癌顯著征象，但對低風(fēng)險(xiǎn)或高風(fēng)險(xiǎn)TETs 的征象未做詳細(xì)解析。另一項(xiàng)研究則僅指出，分葉輪廓在高危TETs 中比在低風(fēng)險(xiǎn)TETs 中更常見；盡管差異不顯著，但鈣化和壞死在高危TETs 中比低危TETs 更常見［26,29］。

列線圖是醫(yī)學(xué)研究中用于診斷和預(yù)測預(yù)后的常用工具，可以結(jié)合不同的決定變量用于估計(jì)臨床事件在個(gè)體上發(fā)生的概率。本研究使用二元Logistics 回歸方法建立列線圖模型，結(jié)果顯示：在沒有侵犯、積液的典型高危影像學(xué)特征時(shí)，影像學(xué)特征聯(lián)合臨床信息構(gòu)建的模型在預(yù)測TETs 高危風(fēng)險(xiǎn)方面仍表現(xiàn)出了良好的性能。回歸分析顯示增強(qiáng)動脈期CT 值、增強(qiáng)幅度及增強(qiáng)均勻性、年齡被認(rèn)為是高危TETs 的獨(dú)立預(yù)測因子，相比低危組，高危TETs 的增強(qiáng)動脈期CT 值更低，與平掃對比產(chǎn)生的CT 值差異更小，同時(shí)病灶在動脈期影像上更多表現(xiàn)為不均勻，這和多項(xiàng)研究結(jié)果一致［28-31］。究其原因可能為高危TETs 中多發(fā)生囊變壞死等現(xiàn)象產(chǎn)生低密度組分［32］，直接導(dǎo)致這些區(qū)域的動脈期CT 值較低，從而影響了病灶的對比增強(qiáng)的均勻度。

本研究存在的局限性：1）為回顧性研究，所有樣本均在單一機(jī)構(gòu)中獲得且總樣本量偏少，可能會產(chǎn)生一定的數(shù)據(jù)偏倚，需要對來自多中心的更大樣本進(jìn)行外部驗(yàn)證，以獲得更符合臨床廣泛實(shí)踐的數(shù)據(jù)；2）在興趣區(qū)測量數(shù)據(jù)的方法均為在二維橫截面上的手動勾畫，如能在更復(fù)雜的三維分析上結(jié)合自動分割等更客觀精確的提取方式，將會減少人工操作產(chǎn)生的誤差，且能對腫瘤有更全面整體的評估。

綜上所述，本研究的結(jié)果表明，基于臨床信息以及CT 影像學(xué)特征建立的模型是無創(chuàng)且可靠的預(yù)測工具，可在術(shù)前使用列線圖評分模型評估TETs的高風(fēng)險(xiǎn)概率，在一定程度上幫助制定治療方案。