PET/CT 與淋巴瘤（六）：中期18F-FDG PET/CT 在淋巴瘤治療響應(yīng)預(yù)測中的作用之二

李周雷 易韻琪 陳明杰 陳仲本

1 18F-FDG PET/CT 在霍奇金淋巴瘤中的預(yù)測

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）約占所有淋巴瘤的10%。在組織學(xué)上，霍奇金淋巴瘤有兩種主要亞型：經(jīng)典型和淋巴細(xì)胞為主的霍奇金淋巴瘤。使用改進(jìn)的Ann Arbor 分期系統(tǒng)和額外的預(yù)后因素，霍奇金淋巴瘤患者被歸類為早期（Ⅰ/Ⅱ）或晚期（Ⅲ/Ⅳ）。早期霍奇金淋巴瘤進(jìn)一步分為有利和不利風(fēng)險亞組，為治療策略制定提供了有效依據(jù)。雖然其定義在各復(fù)雜型淋巴瘤組分期中略有不同，但這些風(fēng)險亞組可通過縱隔分布情況、B 癥狀、紅細(xì)胞沉降率、年齡和淋巴結(jié)部位及數(shù)量來進(jìn)一步描述［1］。經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是FDG 親和型淋巴瘤，因此使18F-FDG PET/CT 成為腫瘤評估的敏感工具。多項研究表明，中期PET/CT是評估早期和晚期HL 患者預(yù)后的獨立因素［2-5］。其中，對中期PET 預(yù)測價值的最早和最關(guān)鍵的一項研究顯示，中期PET 陽性的晚期霍奇金淋巴瘤患者2 年無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）率為12.8%，而陰性結(jié)果的PFS 率要高得多（95%，P<0.0001）［2］。這項研究記錄的總體準(zhǔn)確率為92%，陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）為92%，陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）為93%。后來的研究證實了中期PET/CT 具有很高的NPV，但也顯示了高達(dá)12%～25%的先前中期PET/CT 掃描陰性的患者復(fù)發(fā)［4-7］。相比之下，HL的中期PET/CT 的PPV 往 往較低且變化更大。盡管存在不確定性，但中期掃描陽性患者的PFS 和總體生存期（overall survival，OS）均低于陰性患者。

2 18F-FDG PET/CT 在彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)測

彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是NHL 最常見的亞型，占病例的30%～40%。大約60%～70%的患者通過一線免疫化療［最常見的是利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍（rituximab，cyclophosphamide，doxorubicin，vincristine and prednisolone，R-CHOP 方案）］可實現(xiàn)持續(xù)緩解［8,9］。然而，依然 存在約30%～40%的患者對一線治療表現(xiàn)出耐藥性，通常需要接受嵌合抗原受體T 細(xì)胞（chimeric antigen receptor-engineered T cell，CAR-T）細(xì)胞療法或挽救性化療和高劑量化療加自體干細(xì)胞移植治療，少數(shù)患者中可達(dá)治愈效果［8,9］。

在大多數(shù)情況下，DLBCL 往往具有較高的FDG 攝取率。因此，可使用18F-FDG PET/CT 進(jìn)行初始分期和治療反應(yīng)評估。然而，中期PET/CT 在DLBCL 中的應(yīng)用仍具爭議性，由于疾病本身及研究的異質(zhì)性，其預(yù)后價值仍不穩(wěn)定且不如霍奇金淋巴瘤［10］。

鑒于結(jié)局和對治療反應(yīng)的顯著異質(zhì)性，研究者認(rèn)為使用生物標(biāo)志物來識別預(yù)后差的患者對DLBCL 的管理更精準(zhǔn)。目前，已有多個關(guān)于使用生物標(biāo)志物作為中期PET/CT預(yù) 測DLBCL 患者治療響應(yīng)的報道，但結(jié)果不一［11-17］。其中，一項針對138 名DLBCL 患者的前瞻性研究結(jié)果顯示中期PET 陽性患者的2 年無事件生存期明顯短于陰性患者，但在OS 中沒有差異［14］。另一項針 對DLBCL 患者的3 期隨機(jī)前瞻性臨床研究CALGB 50303，顯示經(jīng)過兩個標(biāo)準(zhǔn)一線化療周期后，PET/CT 陽性患者的OS 顯著降低，但PFS沒有變化［15］。如果使用多維爾評分來定義PET 陽性，則患者的結(jié)局沒有統(tǒng)計學(xué)差異。最近，兩項研究顯示生物標(biāo)志物中期PET 對于DLBCL 患者2 年P(guān)FS 預(yù)測的NPV 大于80%和PPV 為30%～100%［11,16］。

另外，評估中期PET/CT 在DLBCL 治療中作用的高質(zhì)量臨床試驗并不多。PETAL 是一項3 期前瞻性研究，評估中期PET 靶向治療DLBCL（占納入患者的82.7%）和其他侵襲性B 細(xì)胞、T細(xì)胞淋巴瘤的療效［12］。經(jīng)過兩個周期的RCHOP 治療后，只有12.5%患者為中期PET/CT 陽性，且被隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP 治療或使用升級治療，結(jié)果顯示升級治療方案不僅對改善研究終點無效，而且還導(dǎo)致毒性增加。當(dāng)然，這些方案的比較受到樣本量的限制，結(jié)果可能出現(xiàn)偏差［12］。

總體而言，中期PET/CT 目前在指導(dǎo)DLBCL 治療方面的作用有限，并且可能很難改變。只有出現(xiàn)新的治療方法，才有可能進(jìn)一步改善高風(fēng)險患者的預(yù)后。大量研究探索了各種策略，以加強(qiáng)中期PET/CT 在DLBCL 群體中的預(yù)后價值，總體結(jié)果好壞參半。例如，一些研究人員提出增加預(yù)后因素，如基線期的腫瘤代謝體積值、特定靶向基因的狀態(tài)和腫瘤表達(dá)水平［18,23］，研究表明納入這些預(yù)后因素，與單獨的中期PET/CT 陰陽性質(zhì)相比，預(yù)后風(fēng)險有所改善。

另一種研究的策略是使用半定量和定量參數(shù)進(jìn)行中期PET/CT 結(jié)果解析。雖然多維爾評分在評估HL 患者時，中期PET/CT 陰性與良好預(yù)后結(jié)果之間的一致性得到了很好的驗證。但DLBCL 的數(shù)據(jù)卻更加不一致，許多研究甚至質(zhì)疑視覺評分對該患者群體的預(yù)后價值［24-26］。多項研究表明，通過在DLBCL 評估中應(yīng)用更多的定量方法，觀察者間一致性更高，假陽性率更低［12,24］。研究需要進(jìn)一步完善和優(yōu)化中期PET/CT 技術(shù)，以更好地適應(yīng)DLBCL 的獨特生物學(xué)行為，而不是簡單套用HL 的技術(shù)。

雖然識別高?；颊咧陵P(guān)重要，但不足以改善結(jié)局，還需要有效的治療策略。開發(fā)高效的非化療治療方案，如CAR-T 細(xì)胞和雙特異性抗體，也為這一患者群體提供有效的治療策略。隨著這些較新的治療方案的出現(xiàn)，需要進(jìn)行前瞻性試驗來評估中期PET/CT 陽性患者在升級治療策略規(guī)劃中的潛力。ZUMA-12 是一項前瞻性多中心2 期臨床研究，研究了中期PET/CT 在自體抗CD19 CAR-T 細(xì)胞療法中的作用［27］。在這項試驗中，患者接受了兩個周期的標(biāo)準(zhǔn)治療后行PET/CT 掃描，中期PET 陽性（多維爾評分4～5 分）的患者隨后接受細(xì)胞治療。所有患者的CAR-T 細(xì)胞均穩(wěn)定擴(kuò)增，達(dá)峰值時間中位數(shù)為8 d。其中，完全緩解率為78%（95%CI：62～90），首次完全緩解的中位時間為30 d（27～207 d），客觀緩解率為89%（95%CI：75～97）。在隨訪時間中位數(shù)15.9 個月時，73%的患者有持續(xù)的客觀緩解，在85%的患者中觀察到大于等于3 級的不良事件；在8%和23%的患者中分別注意到大于等于3 級細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)系統(tǒng)事件，但通常是可控和可逆的［27］。

3 18F-FDG PET/CT 在其他淋巴瘤中的預(yù)測

目前，已經(jīng)有一部分關(guān)于經(jīng)典HL 和DLBCL以外的淋巴瘤亞型使用中期18F-FDG PET/CT 的數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)后評估的研究，特別是濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L，圖1）和外周T 細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL，圖2）。濾泡性淋巴瘤是惰性淋巴瘤中FDG 含量攝取較高的一種，因此，18F-FDG PET/CT 在初始分期和治療后評估中都有重要作用，治療后PET/CT 對FL 的預(yù)后具有高度預(yù)測價值。一項多中心前瞻性3 期隨機(jī)臨床研究表明，與單獨使用CT 相比，治療后PET/CT 更適合療效評估［28］。此外，結(jié)果還顯示治療后PET/CT 在FL 治療中的具有有效預(yù)后價值。在隨訪中位數(shù)43.3 個月時，PET 陰性患者2.5 年P(guān)FS 為87.4%（95%CI：83.7～90.2），而陽性患者的2.5 年P(guān)FS 為54.9%（95%CI：40.5～67.3）。另一方面，中期PET/CT目前在FL 的管理中未發(fā)揮重要作用［28］。

圖1 女，濾泡性淋巴瘤。a）治療前18F-FDG PET/CT 圖像；b）治療后18F-FDG PET/CT 圖像。圖2 男，外周T 細(xì)胞淋巴瘤。a）治療前18F-FDG PET/CT 圖像；b）治療后18F-FDG PET/CT 圖像。

還有少數(shù)研究證實了中期PET 在FL 治療預(yù)后方面的效用，這些研究結(jié)果不一［29,30］。在一項針對121 名治療前高FGD 攝取FL 患者的臨床研究中，Dupuis 等［31］結(jié)果顯示，在四個周期的R-CHOP 治療之后，中期PET 可以預(yù)測2 年 的PFS 率，但預(yù)測總生存期不準(zhǔn)確。然而，Lu 等［32］研究指出中期PET 不能預(yù)測FL 治療后無進(jìn)展生存期或總生存期。

PTCL 是一種罕見的異質(zhì)性T 細(xì)胞惡性腫瘤，通常具有高侵襲性，且結(jié)局不良。PTCL 中更常見的亞型包括非特征型PTCL、血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤和間變性大細(xì)胞淋巴瘤。雖然目前不是指南規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)顯像技術(shù)，但中期PET/CT 對PTCL 患者預(yù)后具有較高的價值［33-38］。

另外，還有研究分析了中期PET/CT 在原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T 細(xì)胞、Burkitt 淋巴瘤和邊緣區(qū)淋巴瘤診療中的作用［39-44］。目前，尚無指南規(guī)定中期PET/CT 作為這些淋巴瘤亞型治療的標(biāo)準(zhǔn)顯像技術(shù)。

總之，中期PET/CT 在淋巴瘤患者中的作用因淋巴瘤亞型而異。而其也被認(rèn)為是霍奇金淋巴瘤常規(guī)管理的標(biāo)準(zhǔn)顯像技術(shù)，有強(qiáng)有力的證據(jù)支持其預(yù)后價值。相比之下，指南目前不建議在臨床研究之外的其他淋巴瘤亞型患者的常規(guī)管理中使用中期PET/CT。盡管結(jié)論不一，但中期PET/CT 在DLBCL 和其他淋巴瘤亞型中可能存在一定程度的預(yù)后作用，需要做更多的工作來提高中期PET/CT 的預(yù)測價值。