不同靶抗原抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎胸部CT 表現(xiàn)及臨床分析

孔令彥 李驍 徐一銘 孫志遠(yuǎn)

抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（anti-neutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV）是一類以小血管壁炎癥、內(nèi)皮和組織損傷為病理特征的自身免疫性疾病，通常血清ANCA 檢測為陽性。它分為三種類型小血管炎，即肉芽腫性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA）、顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）［1,2］。由 于GPA、MPA 的臨床特征存在顯著重疊，且ANCA 在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用［3］，因此更推薦依據(jù)特異性ANCA對AAV 進(jìn)行分類。ANCA 檢測方法包含間接免疫熒光測定（indirect immunofluorescence，IIF）、酶 聯(lián)免疫吸附測定法（enzyme-linked immunosorbent assays，ELISA）等。前者結(jié)果分為核周型（perinuclear-ANCA，p-ANCA）和胞漿型（cytoplasmic-ANCA，c-ANCA）。ELISA 測定陽離子髓過氧化物酶（myeloper oxidase，MPO）附著在帶負(fù)電的核膜上，形成核周模式，而蛋白酶3（proteinase 3，PR3）仍以細(xì)胞質(zhì)模式分布。由于ELISA 具有同時檢測ANCA 滴度以及特異靶抗原的優(yōu)勢，因此ANCA 檢測國際共識更推薦使用該方法對可疑AAV 進(jìn)行初步檢測［4］。

PR3-ANCA 陽性患者疾病復(fù)發(fā)率更高且MPO-ANCA 陽性患者生存預(yù)后不良［5，6］，影像學(xué)檢查在AAV 的精準(zhǔn)診斷與治療監(jiān)測中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。本文回顧性分析AAV 肺受累患者209 例，聯(lián)合臨床及影像特點，探討不同靶抗原類型AAV 的組間差異，旨在提高對該病的全面認(rèn)識。

1 資料與方法

1.1 臨床資料及ANCA 檢測

收集2012 年1 月—2022 年7 月在本院經(jīng)確診為AAV 肺受累患者209 例，其中男101 例，女108 例，年齡范圍8～94 歲，平均58 歲。所有患者血清ANCA 均通過ELISA 進(jìn)行檢測，依據(jù)特異性靶抗原分為兩組：MPO-ANCA 陽性組和PR3-ANCA陽性組，收集兩組患者的臨床資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2022 年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體相關(guān)血管炎診療規(guī)范》建議［7］，目前仍沿用1990 年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)［8］對患者進(jìn)行診斷。GPA 分類標(biāo)準(zhǔn)：1）鼻或口腔炎癥；2）胸部X 線片提示結(jié)節(jié)、固定浸潤灶或空洞；3）尿沉渣異常；4）肉芽腫性炎癥。上述4 項符合2項及以上即可診斷。EPGA 分類標(biāo)準(zhǔn)：1）支氣管哮喘；2）外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多，大于10%；3）單發(fā)或多發(fā)性神經(jīng)病變；4）胸部X 線示游走性肺浸潤；5）鼻竇異常；6）血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。上述6 項符合4 項及以上即可診斷。

MPA 診斷目前采用排除性診斷：患者臨床表現(xiàn)和病理學(xué)改變符合系統(tǒng)性小血管炎，但無GPA特征性改變和不符EGPA 分類標(biāo)準(zhǔn)；或臨床表現(xiàn)符合系統(tǒng)性小血管炎，無病理學(xué)證據(jù)，無GPA 特征性改變和不符EGPA 分類標(biāo)準(zhǔn)，但腎臟活檢符合腎臟血管炎表現(xiàn)且血清MPO-ANCA 或PR3-ANCA 陽性者臨床可考慮診斷MPA。

1.3 檢查方法及圖像分析

所有患者在入院前或住院期間均行多排螺旋CT 掃描。CT 掃描采用Siemens 64 層、東軟128 層螺旋CT 機(jī)?；颊卟扇⊙雠P位，掃描范圍從胸廓入口至膈下2 cm。掃描參數(shù)：電壓120 或130 kV，管電 流29～656 mA。掃描矩陣為512×512、1024×1024。圖像均采用高分辨率算法重組，重組層厚1.00 或1.25 mm。

由2 名具有7 年和4 年胸部影像診斷經(jīng)驗醫(yī)師共同回顧性分析患者的胸部CT 結(jié)果。分析過程中如有異議，則討論達(dá)成一致。

1.4 統(tǒng)計分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組計數(shù)資料組間比較采用皮爾森卡方檢驗、連續(xù)校正卡方檢驗和Fisher 確切概率法，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血清ANCA 檢測結(jié)果

209 例AAV 肺受累患者中，MPO-ANCA 陽性188 例，PR3-ANCA 陽性21 例。MPO-ANCA 陽性患者中，男85 例，女103 例，平均年齡60 歲（8～94歲）。PR3-ANCA 陽性患者中，男16 例，女5 例，平均年齡44 歲（16～75 歲）。

2.2 AAV 臨床表現(xiàn)在不同ANCA 亞型組間比較

209 例患者中187 例（89.47%）出現(xiàn)腎損害相關(guān)的表現(xiàn)，如尿檢異常和顏面部、下肢水腫；82 例（39.23%）有呼吸系統(tǒng)相關(guān)的臨床表現(xiàn)，如咳嗽咳痰、痰中帶血、咯血、胸悶氣喘等。本次研究中，患者的臨床表現(xiàn)還包括發(fā)熱、消化系統(tǒng)相關(guān)癥狀、五官癥狀、血液系統(tǒng)（貧血）、關(guān)節(jié)疼痛和皮膚皮疹，占比分別為15.79%、3.35%、2.39%、2.39%、3.83%和3.35%。PR3-ANCA 陽性患者中出現(xiàn)黑便、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚皮疹臨床表現(xiàn)的比例顯著高于MPO-ANCA 陽性患者（P 值分別為0.003、0.001、<0.001）。除上述臨床癥狀之外，其余臨床癥狀在組間無顯著性差異（P 均>0.05）（表1）。

表1 不同ANCA 亞型組間AAV 臨床表現(xiàn)

2.3 不同ANCA 亞型的胸部CT 表現(xiàn)

209 例患者中186 例（89.00%）胸部CT 表現(xiàn)為磨玻璃密度影（圖1），最多見；68 例（32.54%）表現(xiàn)為大片實變影；57 例（27.27%）表現(xiàn)為結(jié)節(jié)/腫塊征象，部分結(jié)節(jié)/腫塊內(nèi)見空洞（圖2）。除此之外，胸部CT 還表現(xiàn)其他肺間質(zhì)性改變（圖3）。例如網(wǎng)格影96 例（45.93%）、纖維條索110 例（52.63%）、蜂窩征55 例（26.32%）、支氣管擴(kuò)張征81 例（26.32%）；其他胸部CT 表現(xiàn)包括肺大皰及肺氣腫103 例（49.28%）、胸腔積液94 例（44.98%）和心包積液67 例（32.06%）。PR3-ANCA陽性患者中胸部CT 表現(xiàn)為結(jié)節(jié)/腫塊征象的比例顯著高于MPO-ANCA 陽性患者（P=0.006）。而MPO-ANCA 陽性患者中胸部CT 表現(xiàn)為磨玻璃密度影、網(wǎng)格影、蜂窩征、支氣管擴(kuò)張及肺大皰、肺氣腫的比例顯著高于PR3-ANCA 陽性患者（磨玻璃密度影：P<0.001；網(wǎng)格影：P=0.005；蜂窩征：P=0.01；支氣管擴(kuò)張：P=0.008；肺大皰、肺氣腫：P=0.007）（表2）。

表2 不同ANCA 亞型組間AAV 胸部CT 表現(xiàn)

圖1 MPO-AAV（彌漫性肺泡出血型）。女，16 歲，乏力、惡心伴咯血1 個月余，肌酐升高11 d。a）胸部CT 肺窗示兩肺彌漫分布磨玻璃密度影，邊界不清，提示兩肺彌漫性肺泡出血；b）治療1 個月后，兩肺病灶完全吸收。圖2 PR3-AAV（結(jié)節(jié)/腫塊型），外院初診為肺癌并多發(fā)轉(zhuǎn)移。男，70 歲，咳嗽、發(fā)熱3 個月余。a）、b）胸部CT 肺窗示左肺上葉巨大腫塊伴空洞形成，兩肺內(nèi)多發(fā)分葉狀結(jié)節(jié)灶，左側(cè)胸腔積液；c）增強(qiáng)靜脈期示腫塊、結(jié)節(jié)邊緣明顯環(huán)形強(qiáng)化，中央為低密度無強(qiáng)化區(qū)；d）治療20 個月后復(fù)查胸部CT，肺窗顯示病灶明顯吸收，空洞較前擴(kuò)大。圖3 MPO-AAV（間質(zhì)性肺病型）。男，68 歲，間斷發(fā)熱伴活動氣喘2 個月。a）胸部CT 肺窗示兩肺磨玻璃密度影、細(xì)網(wǎng)格影、蜂窩樣改變，多位于胸膜下區(qū)域；b）治療3 個月復(fù)查，兩肺病變稍有吸收。

3 討論

3.1 AAV 概述

AAV 是以產(chǎn)生自身抗體和中性粒細(xì)胞激活為特征，導(dǎo)致中小血管免疫炎性壞死的一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣且重疊，起病時難以迅速做出明確診斷。有時肺部受累很嚴(yán)重，被認(rèn)為是其發(fā)病率和致死率持續(xù)上升的重要因素［9］。血清學(xué)ANCA 檢測通常為陽性，檢測方法包含IIF 和ELISA。前者分為兩種熒光模式：c-ANCA 和p-ANCA。c-ANCA 的主要靶抗原為PR3，p-ANCA 的主要靶抗原為MPO。文獻(xiàn)報道［10］ELISA 可同時檢測ANCA滴度以及特異靶抗原，其敏感性和特異性均高于IIF。

AAV 分為3 種臨床表型［1］：GPA、MPA 和EGPA。由于GPA 和MPA 的臨床特征有明顯重疊，有學(xué)者認(rèn)為針對特異靶抗原的ANCA 分類比臨床表型更能將患者分為獨(dú)特的表型亞群［3,11］。一項關(guān)于AAV全基因組關(guān)聯(lián)研究表明MPO-AAV 和PR3-AAV具有不同的遺傳基因［12］，此觀點更加強(qiáng)調(diào)基于特異靶抗原的ANCA 分類比臨床表型分類更加客觀、準(zhǔn)確。PR3-ANCA 陽性最常與GPA（75%）相關(guān)，MPO-ANCA 陽性更常見于MPA（60%）［3］。

3.2 臨床特點分析

AAV 發(fā)病率存在廣泛的地理差異，PR3-AAV主要影響歐洲國家及地區(qū)。相比之下，MPO-AAV在亞洲占主導(dǎo)地位［13］，這與本研究結(jié)果顯示一致。在本研究中，MPO-AAV 發(fā)生比例高達(dá)89.95%，筆者認(rèn)為這是受種族及環(huán)境因素共同作用的結(jié)果。AAV 發(fā)病高峰在60～70 歲，MPO-AAV 和PR3-AAV 患者間的年齡差異目前仍有爭議。部分文獻(xiàn)報道［14］MPO-AAV 患者發(fā)病平均年齡高于PR3-AAV 患者發(fā)病年齡10～11 歲。本次研究中MPOAAV 患者平均年齡60 歲，PR3-AAV 患者平均年齡44 歲，兩組年齡差為16 歲，筆者推測人口差異及MPO-AAV 發(fā)病更為隱匿可能是其影響因素。

除了常引起發(fā)熱、疲勞等非特異性癥狀外，AAV 通常還會累及腎臟、肺、五官、中樞神經(jīng)、皮膚、關(guān)節(jié)等多個系統(tǒng)和器官。本研究中，187 例患者（89.47%）出現(xiàn)腎損害相關(guān)臨床癥狀，多表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、肌酐升高、浮腫。82 例（39.23%）發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)相關(guān)臨床表現(xiàn)，表現(xiàn)為咳嗽咳痰、痰中帶血、咯血、胸悶氣喘等癥狀。胃腸道受累的7 例（3.35%）AAV 患者表現(xiàn)為腹痛、腹瀉或便血。皮膚受累通常表現(xiàn)為下肢紫癜，其他皮膚表現(xiàn)如結(jié)節(jié)、瘀點、瘀斑等也可以發(fā)生，本研究中7 例（3.35%）出現(xiàn)皮膚皮疹表現(xiàn)。5 例（2.39%）眼鼻耳受累患者出現(xiàn)鼻塞、涕中帶血、聽力下降和結(jié)膜紅腫的癥狀。另外，5 例（2.39%）患者貧血，8 例（3.83%）出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛的表現(xiàn)。文獻(xiàn)［15］中還報道AAV 患者可以出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，本次研究尚未發(fā)現(xiàn)相關(guān)癥狀。Murosaki 等［16］研究報道，MPO-AAV 患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)、皮膚、耳鼻喉、眼部相關(guān)臨床表現(xiàn)的比例顯著低于PR3-AAV 患者。Ono 等［17］研究表明，PR3-AAV 多累及腎外器官，而MPO-AAV 通常更多表現(xiàn)為腎臟局限性受累。本組研究顯示MPO-AAV 腎損害及呼吸道受累表現(xiàn)高于PR3-AAV，但組間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。而PR3-AAV 患者中出現(xiàn)黑便、關(guān)節(jié)疼痛、皮膚皮疹臨床表現(xiàn)的比例顯著高于MPOAAV 患者。截止目前，不同靶抗原類型AAV 間臨床表現(xiàn)差異的機(jī)制尚不清晰，推測可能與所受累器官的組織特征及局部血管炎強(qiáng)度和程度相關(guān)。

3.3 胸部CT 表現(xiàn)及病理特征分析

AAV 肺受累患者胸部CT 表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可以歸納為3 大類：彌漫性肺泡出血型、間質(zhì)性肺病型和結(jié)節(jié)/腫塊型。1）彌漫性肺泡出血型：兩肺多發(fā)斑片狀磨玻璃密度影伴小葉間隔增厚，可呈“鋪路石”征。這是由于以中性粒細(xì)胞為主的炎癥導(dǎo)致肺毛細(xì)血管管壁纖維素樣壞死，繼而肺泡-毛細(xì)血管膜完整缺失，紅細(xì)胞滲入肺泡腔所致。文獻(xiàn)［18,19］表明彌漫性肺泡出血型是AAV 患者肺受累嚴(yán)重的表現(xiàn)，且多發(fā)生在MPA 和MPO-AAV 的患者中。它是預(yù)后不良的一個因素，致死率可達(dá)10%～25%。2）間質(zhì)性肺病型：表現(xiàn)為磨玻璃密度影、細(xì)網(wǎng)格影、實變影、蜂窩征，可伴有支氣管牽拉性擴(kuò)張。在過去的十年中，AAV 引起的間質(zhì)性肺疾病的報道［9,20,21］越來越多，它同樣主要發(fā)生在MPA和MPO-AAV 的患者中。Birnbaum 等［22］和Tomàs Chaume 等［23］學(xué)者認(rèn)為，肺纖維化可能是肺泡內(nèi)出血反復(fù)發(fā)作的最終結(jié)果。Guilpain 等［24］學(xué)者提出MPO-ANCA 自身可能在肺纖維化的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮直接作用，抗MPO-ANCA 激活MPO 產(chǎn)生主要氧化劑產(chǎn)物，能夠在體外觸發(fā)成纖維細(xì)胞增殖。另外，嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)引起的損傷也可能發(fā)揮作用［20］。更重要的是，間質(zhì)性肺病型對患者的長期預(yù)后有不利影響。3）結(jié)節(jié)/腫塊型：肺內(nèi)結(jié)節(jié)/腫塊可伴有空洞，常具有多發(fā)性、多形性和多變性的特點，呈“三多一洞”特點，多見于GPA 和PR3-AAV 患者中。其病理改變與中性粒細(xì)胞微膿腫、纖維蛋白樣壞死、柵欄狀組織細(xì)胞和巨細(xì)胞形成的肉芽腫性炎癥相關(guān)［9］。本次研究發(fā)現(xiàn)PR3-ANCA 陽性患者胸部CT 表現(xiàn)為結(jié)節(jié)/腫塊征象的比例顯著高于MPO-ANCA 陽性患者，而MPO-ANCA 陽性患者中胸部CT 表現(xiàn)為彌漫性肺泡出血型和間質(zhì)性肺病型（磨玻璃密度影、網(wǎng)格影、蜂窩征、支氣管擴(kuò)張及肺大皰、肺氣腫征像）的比例顯著高于PR3-ANCA 陽性患者，這與既往國內(nèi)外研究一致［9,14,25］。此外，胸部CT 還可出現(xiàn)胸腔積液、心包積液等其他非特異性征象。

本研究的局限性：1）單中心回顧性研究，存在潛在的選擇偏倚；2）未納入患者治療及預(yù)后信息，未能進(jìn)一步探究AAV 肺受累患者不同ANCA 分型與治療及預(yù)后的相關(guān)性。

綜上所述，AAV 臨床表現(xiàn)多樣、重疊，胸部CT表現(xiàn)各異，起病時難以迅速做出明確診斷，但不同靶抗原類型AAV 的臨床特點及影像征象存在一定差異。當(dāng)患者臨床表現(xiàn)主要累及腎外器官，PR3-ANCA 陽性，胸部CT 表現(xiàn)為結(jié)節(jié)/腫塊，具有“三多一洞”特點，多支持PR3-AAV 的診斷，常見于GPA。若臨床更多為腎臟局限性受累，MPO-ANCA 陽性，胸部CT 表現(xiàn)以彌漫性肺泡出血、間質(zhì)性肺病改變?yōu)橹?，更傾向考慮MPO-AAV，常見于MPA。